[發(fā)明專利]酮洛芬凝膠

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210378780.4
• 申請日: 2012-10-08
• 公開（公告）號: CN103705437A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙琳;孫亮;陳松
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/192;A61K47/18;A61K47/32;A61P19/02;A61P29/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及酮洛芬外用藥物組合物。

背景技術(shù)

酮洛芬，（halcinonide，CAS：3093-35-4）作為一種非甾體抗炎藥，具有消炎鎮(zhèn)痛等作用。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)等。

酮洛芬

外用時(shí)，主要用于治療骨性關(guān)節(jié)炎（退行性關(guān)節(jié)病）、肩關(guān)節(jié)周圍炎、肌腱炎、腱鞘炎、肱骨上髁炎（網(wǎng)球肘等）、肌肉痛、外傷后的腫脹及疼痛，酮洛芬外用制劑主要為凝膠劑，如天津藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)的酮洛芬凝膠（國藥準(zhǔn)字H10950122，）其處方為每10g含有0.3g酮洛芬，輔料為乙醇、丙二醇、癸二酸二乙酯、卡波姆、苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、二異丙醇胺，依地酸二鈉。在該處方中，依地酸二鈉是作為金屬離子螯合劑加入的。按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，在皮膚外用制劑中的與藥物制劑直接接觸的包裝包裝材料僅為鋁管或藥用聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合管（下簡稱復(fù)合鋁管）。鋁質(zhì)軟管、復(fù)合鋁管都含有鋁，雖然復(fù)合軟管內(nèi)、外壁為塑料，中間為鋁，但是復(fù)合軟管不同材料焊接拼接處，管身焊接的縱向焊縫，管身與管肩兩種不同材料的注接處，其中的鋁都會(huì)與藥品直接接觸。這時(shí)微量鋁顆粒就會(huì)成為酮洛芬分解的催化劑，進(jìn)而造成產(chǎn)品含量的下降。

依地酸二鈉（EDTA2Na）作重金屬解毒藥、絡(luò)合劑、抗氧增效劑、穩(wěn)定劑及軟化劑等，同時(shí)在藥物輔料中廣泛作為藥物制劑的金屬離子螯合劑使用，如在《藥劑學(xué)》（第5版，崔德福主編，人民衛(wèi)生出版社出版，2006年）61頁表3-4注射劑常規(guī)附加劑中螯合劑一欄僅列入了依地酸二鈉。

依地酸鈣鈉（Disodium?Edetate（Ethylenediaminetetra?acetic?AcidDisodium?Calcium?Salt，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽，EDTA鈣鈉）能與多種金屬結(jié)合成為穩(wěn)定而可溶的絡(luò)合物，由尿中排泄，故主要用于一些金屬的中毒，主要用于治療鉛中毒，亦可治療鎘、錳、鉻、鎳、鈷和銅中毒，以及作診斷用的鉛移動(dòng)試驗(yàn)。在藥物輔料中極少使用。

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依地酸鈣鈉???????????????????????依地酸二鈉

依地酸二鈉與依地酸鈣鈉兩者名稱近似，作用也類似，但是由于依地酸鈣鈉中由于鈣離子的存在，其效果產(chǎn)生了較大的差異。

依地酸二鈉與依地酸鈣鈉在使用中存在混淆陷現(xiàn)象，某些人認(rèn)為兩者結(jié)構(gòu)近似，作用近似，可以交換使用。但是《誤用依地酸二鈉可能致死》（《藥物不良反應(yīng)雜志》?2008年01期）中指出2008年1月16日，美國FDA發(fā)布關(guān)于依地酸二鈉的重要安全信息，警示患者和醫(yī)生誤將依地酸二鈉替代依地酸鈣鈉用于螯合療法及其他未被FDA批準(zhǔn)的用法可能致死。依地酸二鈉(edetate?disodium,Na₂EDTA)和依地酸鈣鈉(edetate?calcium?disodium,CaNa₂EDTA)藥品名稱相似,通常縮寫均以EDTA表示。因此,在處方、發(fā)藥及服藥過程中極易弄混。現(xiàn)兩藥均被用于絡(luò)合體內(nèi)重金屬或礦物質(zhì),以形成可溶性復(fù)合物,隨尿排出體外。實(shí)際上，F(xiàn)DA當(dāng)初批準(zhǔn)這兩種藥物是出于不同的治療目的,且兩藥的作用極為不同。依地酸二鈉因能降低血鈣水平，而被批準(zhǔn)用于治療高鈣血癥和洋地黃中毒所致心律失常，為循環(huán)系統(tǒng)用藥；依地酸鈣鈉可與鉛離子強(qiáng)力結(jié)合,被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重鉛中毒患者的驅(qū)鉛治療，為重金屬解毒劑。隨著時(shí)間延續(xù)，兩藥逐漸衍生出許多其他的用法，如:驅(qū)除體內(nèi)其他重金屬，或用于治療冠心病，而大量在臨床中使用。但這種被稱為“螯合療法”的治療，其安全性和有效性尚未被FDA認(rèn)可。特別需要指出的是，應(yīng)給予依地酸鈣鈉治療的鉛中毒患者，特別是兒童,由于誤用依地酸二鈉，可能會(huì)導(dǎo)致血鈣嚴(yán)重降低引起抽搐甚至死亡。

發(fā)明內(nèi)容：

我們發(fā)現(xiàn)在制備時(shí)加入依地酸鈣鈉，與加入依地酸二鈉相比，除了能起到金屬離子的螯合劑的作用，提高制劑的穩(wěn)定性以外，還能夠在保持酮洛芬凝膠鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，提高其消炎效果。

本發(fā)明提供了一種酮洛芬凝膠，含有作為活性成分的酮洛芬，作為輔料的乙醇、水、保濕劑、卡波姆樹脂及中和劑，其特征是含有依地酸鈣鈉。

所述凝膠，酮洛芬的含量為0.1％～0.5％，優(yōu)選為0.3％。

所述依地酸鈣鈉的含量為0.01-2%。優(yōu)選為0.025-1%。

所述保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，所述保濕劑用量為3～15％。所述保濕劑優(yōu)選甘油和/或丙二醇。

所述卡波姆樹脂選自卡波姆934、卡波姆940中的一種或幾種，所述卡波姆用量為0.5-3%。