[發(fā)明專利]一種阿德福韋酯的結(jié)晶方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201210376249.3
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN103709198A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李步良;朱占元;楊國軍;劉文麗
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿德福韋酯的結(jié)晶方法。

背景技術(shù)：

阿德福韋酯（adefovirdipivoxil，AD），其化學名稱為：9-{[2-[[雙（特戊酰氧基）甲氧基]磷?；鵠甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一種口服廣譜抗病毒藥，由美國Gilead公司最初合成。阿德福韋酯為開環(huán)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過抑制病毒DNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒的轉(zhuǎn)錄和復制，對乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有較強的抑制作用。阿德福韋酯口服吸收后迅速轉(zhuǎn)變成阿德福韋（PMEA），化學名9-（2-磷酰甲氧乙基）腺嘌呤。阿德福韋酯生物利用度較PMEA大。

中國專利CN02137905.X公開了一種阿德福韋酯結(jié)晶的制備方法：將阿德福韋酯的油狀物中加入水，攪拌析出固體，然后將固體溶于甲醇中，干燥后減壓蒸干；或?qū)⒑⒌赂ｍf酯的油狀物中加入有機溶劑甲醇、乙醇或丙酮溶解，加水攪拌析出固體，再將固體溶于甲醇中，干燥后減壓蒸干，即得阿德福韋酯晶體。

中國專利CN02148744.8公開了一種阿德福韋酯結(jié)晶的制備方法：將結(jié)晶化溶劑中結(jié)晶出的阿德福韋酯，重新溶解于有機溶劑中，于20℃~60℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至30℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥，得到白色粉末狀固體即為阿德福韋酯結(jié)晶。

中國專利CN03150966.5公開了一種阿德福韋酯結(jié)晶的制備方法：將阿德福韋酯溶解于C1~C10的醇類物質(zhì)的水溶液或C3~C10的酮類物質(zhì)的水溶液，或能溶于水的醚類物質(zhì)的水溶液，或能溶于水的酰胺類物質(zhì)的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷卻析晶；或先將阿德福韋酯溶于上述醇類，或酮類，醚類，酰胺類，乙腈，乙酸等溶劑，再加水，冷卻析晶，然后從上述溶液中收集阿德福韋酯結(jié)晶物。

中國專利CN200610069611.7公開了一種阿德福韋酯結(jié)晶的制備方法：將阿德福韋酯溶解在醇類、酮類、酯類、鹵代烴類、醚類的一種以上的第一類有機溶劑中，在20℃~30℃溫度下將上述溶液緩慢滴入烷烴類、醚類的一種或二種第二類有機溶劑中，在-20℃~40℃溫度下析晶，析出白色結(jié)晶，抽濾，真空干燥，即得阿德福韋酯結(jié)晶。

中國專利CN200610155213.7公開了一種阿德福韋酯晶型的制備方法：將阿德福韋酯溶解于碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶劑中，冷卻到10℃~15℃，結(jié)晶5小時，42℃~52℃真空干燥，收集得到阿德福韋酯結(jié)晶物。

中國專利CN200910168120.1公開了一種阿德福韋酯晶型的制備方法：取阿德褔韋酯，用4~6倍的二氯甲烷溶解后，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀于8℃~15℃水浴溫度下減壓濃縮15~30min，刮取出固體物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥，即得阿德福韋酯晶體。

目前公開的阿德福韋酯精制結(jié)晶工藝有較顯著的缺點，主要包括結(jié)晶的過程中產(chǎn)品粘壁，爆析現(xiàn)象嚴重，產(chǎn)品粒度不均勻，晶體過細，平均粒度為10-30μm，產(chǎn)品流動性差，過篩靜電團聚嚴重，很難過篩。這些缺陷給使用、包裝甚至勞動保護等帶來許多不便。

發(fā)明內(nèi)容：

為了解決上述問題，得到粒度更好的、生產(chǎn)上使用方便的產(chǎn)品，本發(fā)明提供了一種新的阿德福韋酯的結(jié)晶方法。該方法是以現(xiàn)有技術(shù)方法制備的阿德福韋酯粗品或成品為原料，經(jīng)過一系列精制結(jié)晶步驟，制得相對粒度更好的、更適宜使用的阿德福韋酯結(jié)晶產(chǎn)品。

本發(fā)明的阿德福韋酯的結(jié)晶方法，包括下列步驟：

（1）以丙酮為溶劑，將原料阿德福韋酯溶解；

（2）過濾，加入第一份正丁醚；

（3）待溶液混合均勻后，加入阿德福韋酯晶種，恒溫；

（4）保持溫度不變，滴加第二份正丁醚；

（5）待正丁醚滴加完畢后，恒溫；然后降溫至30℃，再升溫至40℃，再降溫至20℃；

（6）將結(jié)晶器內(nèi)的晶漿倒出進行真空過濾，洗滌濾餅，得到阿德福韋酯潮精品；

（7）將阿德福韋酯潮精品放入真空干燥箱內(nèi)，干燥后冷至室溫，得所需的阿德福韋酯結(jié)晶。

其中：步驟（1）需要升溫至40-45℃進行加熱溶解，阿德福韋酯原料與丙酮溶劑的比例為1：2~4（重量/體積比）。

步驟（2）需維持結(jié)晶器溫度為40-45℃之間，加入正丁醚的量為：阿德福韋酯原料與正丁醚的比例為1：4~5（重量/體積比）。

步驟（3）中晶種加入量為按溶質(zhì)質(zhì)量計算的1-5%，粒度為120-140目，40-45℃恒溫30min，其中所述晶種為現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到的結(jié)晶產(chǎn)品中篩選而來的。