[發(fā)明專利]抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210373392.7
• 申請日: 2012-09-27
• 公開（公告）號: CN102875651A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設計）人: 劉辰;劉源
• 申請（專利權）人: 亞飛（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K5/10;C07K1/06;A61K38/07;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 賈慧琴

技術領域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，涉及一種抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制備方法和用途。

背景技術

鹽酸阿霉素是一種目前廣譜使用的有效的抗腫瘤劑，?用于治療血液和固體腫瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和許多其他實體腫瘤，具有作用強和可用于各生長期的腫瘤等特點。然而，臨床上應用這一蒽環(huán)類化合物因為具有嚴重的毒副作用，而被限制其使用劑量。鹽酸阿霉素引發(fā)多項不良反應，包括骨髓毒性，胃腸疾病，口腔炎，脫發(fā)，外滲，急性和累積性心臟毒性。鹽酸阿霉素的主要限制是在每個療程后，大劑量鹽酸阿霉素導致骨髓，骨髓和血液中單核細胞和血小板急劇減少。特別令人關切的是累積性心臟毒性能夠引發(fā)心肌充血性心力衰竭，是不可逆轉的，達到5%次累積劑量的阿霉素超過550毫克/平方米。?阿霉素的結構如下：

。

因此，需要提供一種能降低鹽酸阿霉素的毒性，并具有高度藥效的抗腫瘤劑。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種靶向腫瘤微環(huán)境的凝血蛋白酶和VIIa激活的多肽阿霉素，該多肽阿霉素比鹽酸阿霉素及其衍生物大大降低了藥物的毒性，并且藥效也有很大的提高。?

為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，該多肽阿霉素由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，所述化合物A、化合物B的結構如下：

該化合物A為阿霉素或其衍生物，該化合物B為凝血蛋白酶、水和VIIa能夠特異性水解的四肽、四肽衍生物、五肽或五肽衍生物的一種。凝血蛋白酶、水和VIIa都能在Arg?氨基酸前面的位置將肽段水解切斷,從而釋放A-Leu或A。

四肽:?????-Arg-R4-R5-R6-；

五肽:??-R3-Arg-R4-R5-R6-；

R3?為?Leu?或沒有，R3沒有就相當于四肽，即Arg的羧基直接與化合物A的氨基共價縮合得到多肽阿霉素。

R4可為Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一種氨基酸。

R5?可為?Thr,Tyr,Phe,Leu?或Val中的任意一種氨基酸。

R6?可為任意一種氨基酸，優(yōu)選為?Leu或Trp。?

R選擇丁二酸單酰基（即琥珀?；?，Succinyl）或R7，該丁二酸單酰基能保護氨基酸不被體內的氨基酸外切酶水解；R7選擇基團（1）或基團（2），其中，所述基團（1）中的n=1～20，所述基團（2）中的R8為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。進一步地，R7優(yōu)選：

。

上述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，其中，所述的阿霉素衍生物是指表阿霉素，為阿霉素的同分異構體，該表阿霉素的結構式為：

?。

本發(fā)明還提供了一種上述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，該方法包括以下具體步驟：

步驟1，制備化合物B：偶聯氨基酸殘基，并分離得到所形成的多肽R3-Arg-R4-R5-R6；

步驟2，步驟1所得到的化合物B的R3端的羧基與化合物A的氨基共價結合，形成多肽阿霉素；

其中，R3為?Leu?或沒有，R4選擇Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一種氨基酸，R5?選擇?Thr,Tyr,Phe,Leu?或Val中的任意一種氨基酸，R6?選擇任意一種氨基酸，優(yōu)選為?Leu或Trp。

上述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其中，所述的步驟1還包含：步驟1.1，在化合物B的R6端形成氨基保護基，該氨基保護基優(yōu)選為丁二酸單?；摱《釂熙；鼙Ｗo氨基酸不被體內的氨基酸外切酶水解。

上述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其中，所述的步驟1還包含：步驟1.2，將步驟1得到的多肽R3-Arg-R4-R5-R6與R7-Cl或R7-OH的?；螋然磻玫絉3-Arg-R4-R5-R6-R7，R7選擇基團（1）或基團（2），所述基團（1）中的n=1～20，所述基團（2）中的R8為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。

本發(fā)明還提供了一種上述的多肽阿霉素在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。