[發明專利]一種環丙貝特的環保型制備方法

無效

• 申請號: 201210372500.9
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN103709030A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 李新涓子;汪迅;李勇剛;張兆國;高艷;呂興紅;沈小良;王卓;夏小波
• 申請（專利權）人: 安徽安騰藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及降血脂藥物的制備技術領域，具體地說涉及一種全新的以對羥基苯甲醛為原料制備環丙貝特(Ciprofibrate)的環保型制備方法。?

背景技術

環丙貝特(Ciprofibrate),?又名氯環丙妥明，是苯氧乙酸類降血脂藥,?比氯貝丁酯的作用強。可明顯降低極低密度和低密度脂蛋白水平，并升高高密度脂蛋白。還有溶解纖維蛋白和阻止血小板聚集作用。?化學名稱為2-[4-(2,2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，其結構式為：?

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目前它的合成方法主要有以下幾種：在CN1514819A中公開了一種以化合物2,2-二氯環丙基苯為原料，經Friedel-Crafts酰化，與過氧酸作用進行Baeyer-Villiger重排，得酚酯，酚酯醇解后得到酚類化合物，再與a-溴代異丁酸酯反應制得環丙貝特。該方法在Friedel-Crafts酰化時用到大量的三氯化鋁，不易后處理純化；并且在BV重排時使用過氧酸，在工業生產時比較危險。

在沈陽藥科大學學報?25(12),2008,?929公開的一種環丙貝特的制備方法中，以苯乙烯為原料依次經成環、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger重排、醇解、Bargellini?反應，合成環丙貝特。該方法（見以下反應式）雖然避免使用大量的過氧酸，但在由化合物3制備化合物4進行重排反應時，使用大量的雙氧水，也不適合工業化生產。?

現有技術使用大量過氧酸或雙氧水，存有安全隱患或污染，不適宜于大規模工業生產。因此需要一種適用于工業化生產，操作簡單，條件溫和易控，后處理方便，收率更高，具有更高的安全性的全新的環丙貝特的環保型合成方法。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種全新的環丙貝特的環保型合成方法，它克服了現有合成方法中需使用過氧酸及雙氧水的缺點，該新方法適用于工業化生產，操作簡單安全，條件溫和易控，后處理方便，收率高。

為了實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：?

一種環丙貝特的環保型制備方法，其特征在于包括以對羥基苯甲醛為原料，經過脫羧，羥基保護，成環，脫保護，Bargellini?反應這五步制備得到式(?I?)的環丙貝特的步驟；

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(?I?)

所述五步具體包括如下步驟：

1)?脫羧制備式(III)對羥基苯乙烯的步驟：

在一定溫度下，將摩爾比為1:1.5-3的原料式(II)化合物對羥基苯甲醛和丙二酸在有機溶劑中反應8-12小時，得到式(III)對羥基苯乙烯；

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2)?羥基保護制備式(IV)?4-芐氧基苯乙烯的步驟：

將步驟1）制備的式(III)對羥基苯乙烯溶于溶劑中，加入一定比例的堿和羥基保護基，在10-50℃溫度下反應5-8小時得到固體粉狀體式(IV)?4-芐氧基苯乙烯；

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3)?成環制備式?(V)?1-芐氧基-4-(2,2-二氯環丙基)苯的步驟：

將步驟2）制備的式(IV)?4-芐氧基苯乙烯溶于有機溶劑中，加入堿的水溶液，后加入相轉移催化劑和氯仿，在25-70℃溫度下反應，反應完全后用有機溶劑萃取，合并有機層，加入硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑得到產物式(V)?1-芐氧基-4-(2,2-二氯環丙基)苯；

?

4）脫保護制備式(VI)?4-(2,2-二氯環丙基)苯酚的步驟：

將步驟3）制備的式(V)化合物1-芐氧基-4-(2,2-二氯環丙基)苯溶于有機溶劑中，在20-50℃溫度下，加入還原劑作為催化劑，在0.1-3MPa壓力下加氫反應8-10小時，過濾濃縮，得到式(VI)?4-(2,2-二氯環丙基)苯酚；

5）Bargellini?反應制備式(I)環丙貝特的步驟：

在0-10℃溫度下，把堿加入到步驟4）制備的式(VI)?4-(2,2-二氯環丙基)苯酚和丙酮的混合液中，攪拌下加入氯仿，后升溫至60-80℃直至反應結束，加入水洗滌2次，合并水層，用1-2mol/L的鹽酸調節pH值，用有機溶劑萃取，合并有機層，濃縮，以有機溶劑重結晶得到式(I)環丙貝特。

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