[發明專利]一種分離提純奈韋拉平的方法

有效

• 申請號: 201210370890.6
• 申請日: 2012-09-28
• 公開（公告）號: CN102887898A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 冉剛;石兆勇;沈蓮秀;任智勇;丁方;鄧全紅
• 申請（專利權）人: 四川省宜賓五糧液集團宜賓制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種分離提純奈韋拉平的方法。

背景技術

奈韋拉平，又名奈韋那平、萘韋拉平等，英文名稱Nevirapine，化學名稱為11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-B：2'，3′-E][1，4]二氮雜革-6-酮，是由德國Boehringer?Ingelheim公司研發的非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑。1996年9月美國FDA批準上市，商品名為維樂命（Viramune），現已多國上市。

化學結構式為：

分子式：C₁₅H₁₄N_4O，分子量：266.3

奈韋拉平是HIV-1的非核甘類逆轉錄酶抑制劑(Non-Nucleoside?Reverse?Transcriptase?Inhibitor，NNRTI)；奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接連接并且通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性。1998年在美國被批準擴大適應癥，可用于治療12歲以下的兒童；1999年研究證實能有效預防新生兒從母體垂直感染HIV。奈韋拉平是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，可單用或與其它抗逆轉錄病毒藥物AZT、DDI及3TC聯用治療成人HIV感染者及AIDS患者。

奈韋拉平的結晶是合成過程中的關鍵技術，目前已知專門用于制備奈韋拉平的結晶方法主要有：

方法一：

美國專利（US5569760）描述了以奈韋拉平粗品用乙醇溶解后直接降溫結晶的方法，但由于該工藝條件得到目標產品純度和產率均不高（約44%～69%），實際生產應用受到很大限制。

方法二：

文獻《奈韋拉平及其吡啶并二氮雜卓類似物的合成研究》對奈韋拉平的結晶工藝中溶劑的影響做了研究，采用重結晶方法，分別加入甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等溶劑驗證對奈韋拉平結晶的影響，結晶產品收率僅為36.0%，收率低，不利于工業生產。

方法三：

中國專利（CN102127077A）報道奈韋拉平粗品以氯仿和乙酸乙酯作為溶劑進行結晶，10.0g奈韋拉平粗品溶于20ml氯仿，加熱溶解后再加入60ml乙酸乙酯加熱回流，自然冷卻結晶得到奈韋拉平，收率97.8%，HPLC含量99.4%；該方法中使用到二類溶劑氯仿，對于藥品的友好性受到影響，不利工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于克服現有技術中存在的不足，提供一種成本低廉、工藝簡單可控的分離提純奈韋拉平的方法，該方法解決了奈韋拉平結晶產品純度和收率不高的問題，便于實現工業化。

為了達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：提供一種分離提純奈韋拉平的方法，其特征在于，包括的步驟為：將奈韋拉平粗產品中加入有機溶劑和脫色劑，進行溶解、脫色，并蒸餾出奈韋拉平粗產品重量14-20倍的有機溶劑，再降溫結晶，制得奈韋拉平一次結晶物料；將制得的奈韋拉平一次結晶物料中加入有機溶劑和脫色劑，進行溶解、脫色，并蒸餾出奈韋拉平一次結晶物料重量9-16倍的有機溶劑，再降溫結晶，制得奈韋拉平二次結晶物料；將制得的奈韋拉平二次結晶物料中加入有機溶劑和脫色劑，進行溶解、脫色，并蒸餾出奈韋拉平二次結晶物料重量4-10倍的有機溶劑，再降溫結晶，即得提純的奈韋拉平產品。

本發明優選的技術方案包括以下步驟：

（1）將奈韋拉平粗產品中加入有機溶劑和脫色劑，升溫至65-80℃，保溫0.5-3小時，抽濾，再從所得濾餅中蒸餾出奈韋拉平粗產品重量14-20倍的有機溶劑，再以1-20℃/hr速度降溫至體系溫度為5-10℃，保溫1-12小時，抽濾，制得奈韋拉平一次結晶物料；

（2）將制得的奈韋拉平一次結晶物料中加入有機溶劑和脫色劑，升溫至65-80℃，保溫0.5-3小時，抽濾，再從所得濾餅中蒸餾出奈韋拉平一次結晶物料重量9-16倍的有機溶劑，再以1-20℃/hr速度降溫至體系溫度為5-10℃，保溫1-12小時，抽濾，制得奈韋拉平二次結晶物料；

（3）將制得的奈韋拉平二次結晶物料中加入有機溶劑和脫色劑，升溫至65-80℃，保溫0.5-3小時，抽濾，再從所得濾餅中蒸餾出奈韋拉平二次結晶物料重量4-10倍的有機溶劑，再以1-20℃/hr速度降溫至體系溫度為5-10℃，保溫1-12小時，抽濾，烘干，即得提純的奈韋拉平產品。