[發(fā)明專(zhuān)利]促紅細(xì)胞生成素在制備治帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210366588.3
• 申請(qǐng)日: 2012-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102895654A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉振國(guó);袁偉恩;張奇昕;戚辰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/18
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/18;A61P25/16
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及促紅細(xì)胞生成素的新用途，具體地說(shuō)，是促紅細(xì)胞生成素在制備治帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥藥物中的用途。

背景技術(shù)

帕金森病（Parkinson’s?disease，PD）是中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾患，主要與黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失及由此造成的黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺遞質(zhì)減少有關(guān)。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐，一般認(rèn)為，左旋多巴仍是最有效的治療帕金森病藥物。但左旋多巴長(zhǎng)期應(yīng)用后，大部分患者會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥（1evodopa-induced?dyskinesia，LID）和精神癥狀，即PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，加之實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)高濃度多巴胺（dopamine，DA）和左旋多巴會(huì)由于自身氧化產(chǎn)生自由基，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，因此，聯(lián)合其他藥物共同預(yù)防和治療PD和PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥十分迫切。

近年研究表明，PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與表達(dá)D1受體的直接通路及其下游cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（PKA）、ERK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活關(guān)系密切，其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白多巴胺和環(huán)磷腺苷調(diào)節(jié)的磷酸化蛋白-32（dopamine?and?cAMP-regulated?phosphoprotein?of?Mr?32000，DARPP-32）的蛋白Thr75位點(diǎn)磷酸化表達(dá)的改變可能參與了異動(dòng)癥的發(fā)病。

目前在PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的預(yù)防方面，主要采用COMT抑制劑、金剛烷胺、DR激動(dòng)劑、L-dopa甲酯或乙酯等。如中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN?200880108979.7，公布日2010年8月18日，公開(kāi)了一種“用于改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥或精神癥狀的藥劑”，所述的藥劑具有5-羥色胺1A受體部分激動(dòng)劑作用，同時(shí)對(duì)多巴胺D3受體具有激動(dòng)劑作用，對(duì)于在反復(fù)給藥左旋多巴時(shí)伴隨產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥具有改善和延遲發(fā)病的效果。但是西藥預(yù)防和治療產(chǎn)生的副作用較大，容易形成耐藥性，不宜長(zhǎng)期服用。

促紅細(xì)胞生成素（Erythropoictin，EPO）是一種參與調(diào)節(jié)紅細(xì)胞前體細(xì)胞分化、增殖、抑制凋亡的糖蛋白激素，可以增加紅血球的數(shù)目。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，EPO在神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)保護(hù)和成年神經(jīng)元修復(fù)、生存、再生過(guò)程中均發(fā)揮著非常廣泛和復(fù)雜的作用，而且認(rèn)為它的神經(jīng)保護(hù)作用是一種不依賴(lài)于其促進(jìn)紅細(xì)胞生成功能的直接作用。另外，EPO及其受體（Erythropoictin?receptor，EPO-R）在嚙齒類(lèi)、哺乳類(lèi)及人類(lèi)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)。關(guān)于促紅細(xì)胞生成素對(duì)PD模型的保護(hù)作用及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究已有報(bào)道，但是關(guān)于促紅細(xì)胞生成素在制備治療和預(yù)防PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用還未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種促紅細(xì)胞生成素在制備治帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

促紅細(xì)胞生成素在制備治帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用，所述的促紅細(xì)胞生成素是：自然提取的促紅細(xì)胞生成素、基因重組表達(dá)促紅細(xì)胞生成素、聚乙二醇修飾的促紅細(xì)胞生成素、糖基化修飾的促紅細(xì)胞生成素或人血清融合的促紅細(xì)胞生成素中的一種。

所述促紅細(xì)胞生成素的劑量為2500-100000?U/kg。

所述促紅細(xì)胞生成素的劑量為7000-50000?U/kg。

所述促紅細(xì)胞生成素的劑量為10000-20000?U/kg。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明發(fā)掘了促紅細(xì)胞生成素的新醫(yī)療用途，開(kāi)拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域；

2、該促紅細(xì)胞生成素作為蛋白藥物治療和預(yù)防PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥具有無(wú)毒副作用、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，易于被患者接受；

3、該蛋白藥物制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境友好，在治療和預(yù)防PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥中有良好的應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

附圖1是免疫組化檢測(cè)大鼠腦內(nèi)EPO及EPO-R結(jié)果。

附圖2是免疫組化檢測(cè)大鼠黑質(zhì)TH細(xì)胞結(jié)果。

附圖3是大鼠腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元計(jì)數(shù)結(jié)果。

附圖4是大鼠黑質(zhì)TH及紋狀體TH的檢測(cè)結(jié)果。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1??自然提取的促紅細(xì)胞生成素治療PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的臨床前試驗(yàn)

一、實(shí)驗(yàn)方法

1.?異動(dòng)癥（levodopa-induced?dyskinesia，LID）模型制備