[發(fā)明專利]抗c-Met人源化抗體及含其的預防或治療癌癥用的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210365055.3
• 申請日: 2012-09-27
• 公開（公告）號: CN103030695A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭光鎬;李承炫;金健雄;金敬兒;吳永美;S-b;李;鄭收硯;鄭閏宙;趙恩徹;韓榮奎
• 申請（專利權(quán)）人: 三星電子株式會社
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 金擬粲

技術(shù)領(lǐng)域

本公開內(nèi)容涉及抗c-Met人源化抗體及包括其的用于預防和治療癌癥的藥物組合物。

背景技術(shù)

c-Met是肝細胞生長因子(HGF)的受體，且HGF是與c-Met受體酪氨酸激酶的胞外區(qū)結(jié)合以誘發(fā)在多種正常細胞和腫瘤細胞中的有絲分裂發(fā)生、運動(movement)、形態(tài)發(fā)生和血管發(fā)生的一類細胞因子。c-Met是存在于細胞表面上的代表性的受體酪氨酸激酶，本身是原癌基因，且有時涉及與癌癥相關(guān)的多種機制如癌癥發(fā)生(development)、轉(zhuǎn)移、遷移、侵入和血管發(fā)生，與配體HGF無關(guān)。因此，c-Met近來形成為新的用于抗癌治療的靶。

特別地，已知c-Met涉及誘發(fā)對常用抗癌藥物的耐藥性，且因此被認為對于個人化的治療是重要的。靶向表皮生長因子受體(EGFR)(ERBB1)的代表性的抗癌治療藥物即Erbitux或Tarceva通過阻斷涉及癌癥發(fā)生機制的信號的轉(zhuǎn)導而起作用。另外，公知作為乳腺癌治療藥物的Herceptin靶向ERBB2(HER2)并通過阻斷細胞增殖所必需的信號的轉(zhuǎn)導而起作用。但是，近來的報道是，在對上述藥物有耐藥性的患者中，抗癌藥物由于c-Met蛋白質(zhì)的過表達而不起作用和誘發(fā)細胞增殖的其它信號的轉(zhuǎn)導機制被激活。因此，對于許多藥物公司，c-Met已形成為抗癌藥物的靶分子。

相關(guān)技術(shù)公開了抑制c-Met作用的抗體治療藥物。但是，在該相關(guān)技術(shù)中，具有原始結(jié)構(gòu)的所述抗體誘發(fā)c-Met分子的二聚，由此導致癌癥。

在公開了抑制c-Met作用的抗體治療藥物的另一相關(guān)技術(shù)中，所述抗體能夠抑制c-Met與HGF(其為c-Met配體)的結(jié)合，但是所述抗體與c-Met的結(jié)合誘發(fā)c-Met的二聚，與所述配體無關(guān)。結(jié)果，所述抗體作為誘發(fā)致癌信號的轉(zhuǎn)導的激動劑。

另一相關(guān)技術(shù)公開了，為了防止c-Met的二聚，c-Met的單臂(one-armed)拮抗抗體(其通過修飾激動劑而制備)、和使用遺傳重組方法的雙臂(two-armed)抗體、及在臨床試驗中的產(chǎn)品開發(fā)目前正在進行中。但是，即使在該相關(guān)技術(shù)中，所述抗體僅在與化學治療一起進行治療時起作用，且當所述抗體獨立地治療時，抗癌治療效果被證明是低的。

因此，仍需要開發(fā)抑制c-Met作用的用于預防和治療癌癥的新的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容

提供抗c-Met人源化抗體。

提供用于預防和治療癌癥的包括抗c-Met人源化抗體的藥物組合物。

附圖說明

由結(jié)合附圖考慮的實施方式的以下描述，這些和/或其它方面將變得明晰和更容易理解，其中：

圖1說明根據(jù)實施方式證實嵌合抗體chAbF46及3種類型人源化抗體huAbF46-H1、huAbF46-H2和huAbF46-H4是否識別抗原的結(jié)果；

圖2說明根據(jù)實施方式證實人源化抗體的激動副作用程度的結(jié)果；

圖3說明根據(jù)實施方式使用BrdU測定證實具有修飾的鉸鏈區(qū)的chAbF46的激動副作用程度的結(jié)果；

圖4說明根據(jù)實施方式通過測量Akt磷酸化程度證實具有修飾的鉸鏈區(qū)的chAbF46的激動副作用程度的結(jié)果；

圖5說明根據(jù)實施方式在體外進行的具有修飾的鉸鏈區(qū)的chAbF46的細胞增殖分析的結(jié)果的圖；

圖6說明根據(jù)實施方式在體內(nèi)進行的在胃癌小鼠異種移植物模型中具有修飾的鉸鏈區(qū)的chAbF46的抗癌分析的結(jié)果的圖；

圖7說明根據(jù)實施方式使用BrdU測定證實具有修飾的鉸鏈區(qū)的人源化抗體huAbF46的激動副作用程度的結(jié)果；

圖8說明根據(jù)實施方式在體外進行的具有修飾的鉸鏈區(qū)的人源化抗體huAbF46的細胞增殖分析的結(jié)果的圖；和

圖9說明根據(jù)實施方式在體內(nèi)進行的在胃癌小鼠異種移植物模型中具有修飾的鉸鏈區(qū)的人源化抗體huAbF46的抗癌分析的結(jié)果的圖。

具體實施方式

現(xiàn)在將詳細介紹實施方式，其實例說明在附圖中，其中相同的附圖標記始終是指相同的元件。在這點上，本實施方式可具有不同的形式，且不應(yīng)解釋為限于本文中闡述的描述。因此，以下僅通過參考附圖描述實施方式以解釋本描述的各方面。如本文中使用的術(shù)語“和/或”包括相關(guān)所列項目的一個或多個的任何和全部組合。