[發(fā)明專利]一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210364257.6
• 申請(qǐng)日: 2012-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN102850423A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳熙強(qiáng);王勇;裴文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 仙居縣力天化工有限公司
• 主分類號(hào): C07J5/00
• 分類號(hào): C07J5/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中;余培養(yǎng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化工合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法。

背景技術(shù)

16α-羥基潑尼松龍是一種治療哮喘病的藥物-環(huán)索奈德的重要中間體。目前報(bào)道的16α-羥基潑尼松龍的合成方法都是以潑尼松龍為原料，與原乙酸三乙酯在對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽催化作用下成環(huán)，弱酸性條件下選擇性開環(huán)得乙酰化物，再在堿性條件下與乙酐反應(yīng)生成二乙酰化物后，醋酸鉀存在下加熱脫去一分子的醋酸得（11β）-羥基-21-乙酰氧基-1,4,?16-孕甾三烯-3,20-二酮化合物。將此化合物在高錳酸鉀作用下選擇性雙羥基化，氫氧化鈉的存在下脫乙酰化得產(chǎn)物16α-羥基潑尼松龍。在已有的合成路線中，合成步驟長(zhǎng)，產(chǎn)品后處理復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題,本發(fā)明目的在于提供一種利用雙子表面活性劑同時(shí)作為反應(yīng)介質(zhì)和催化劑合成16α-羥基潑尼松龍的方法，該技術(shù)易操作，產(chǎn)能高，效率好，三廢少，后處理方便，雙子表面活性劑可重復(fù)使用，具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用的特點(diǎn)。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其結(jié)構(gòu)如式（Ⅲ）所示，其特征在于以結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示的潑尼松龍為原料，在如式（Ⅱ）所示的雙子表面活性劑作用下進(jìn)行脫水反應(yīng)生成雙鍵化合物，然后加入過氧化氫水溶液進(jìn)一步反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后再加水進(jìn)行水解，得到目的產(chǎn)物16α-羥基潑尼松龍，所述的雙子表面活性劑為二苯甲烷雙子表面活性劑，

????(Ⅲ)?。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于所述的合成方法如下：將潑尼松龍加到二苯甲烷雙子表面活性劑中，在100～150℃下進(jìn)行脫水反應(yīng)，TLC跟蹤至原料潑尼松龍點(diǎn)消失結(jié)束反應(yīng)，并冷卻至室溫后加入過氧化氫水溶液，在10～60℃下氧化反應(yīng)5～50?h，保溫下再加入水進(jìn)一步水解，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液經(jīng)后處理得到16α-羥基潑尼松龍產(chǎn)品。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于所述的潑尼松龍和二苯甲烷雙子表面活性劑的投料質(zhì)量比為1?：1～20，優(yōu)選為1：8～15，最優(yōu)為1：10。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于所述的過氧化氫水溶液質(zhì)量濃度為30～70%，潑尼松龍與過氧化氫水溶液中的過氧化氫摩爾比為1：1～10，優(yōu)選為1：3～5。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于水解用的水加入量為潑尼松龍質(zhì)量的40～60倍。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于后處理采用如下步驟：反應(yīng)液先用甲苯萃取，得到的萃余相備用，萃取相甲苯層用蒸餾水洗滌后用無水硫酸鎂干燥甲苯層，減壓蒸除甲苯，得到16α-羥基潑尼松龍產(chǎn)品。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于所述的脫水反應(yīng)溫度為120～130℃，氧化反應(yīng)和水解反應(yīng)溫度均為50～60℃，加入過氧化氫水溶液反應(yīng)時(shí)間為20～40小時(shí)。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于TLC跟蹤監(jiān)測(cè)所用的展開劑為體積比為5∶5的環(huán)己烷和丙酮混合溶劑。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于萃余相為含二苯甲烷雙子表面活性劑的混合液，能直接加入反應(yīng)體系用于反應(yīng)，重復(fù)使用次數(shù)3～5次后，用水洗滌、二氯甲烷萃取、干燥濃縮后再重復(fù)使用。

所述的一種16α-羥基潑尼松龍的合成方法，其特征在于所述的二苯甲烷雙子表面活性劑由以下步驟制得：

1）烷基化?在裝有電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl氣體通入裝置的四口反應(yīng)瓶中加入二苯甲烷和催化劑無水AlC1₃，充分?jǐn)嚢枋勾呋瘎┓稚⒕鶆蚝笸ㄈ際Cl氣體，控溫至45-50℃，在20-30min滴加烯烴，再逐漸升溫度升至70℃，保溫反應(yīng)8h，再水洗至中性除去催化劑后，得到烷基化產(chǎn)物氯磺酸，所述的烯烴與二苯甲烷的摩爾比為2:1，無水AlC1₃投料量為二苯甲烷質(zhì)量的8.8-9%；

2）磺化??在裝有電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl氣體吸收裝置的四口反應(yīng)瓶中加入步驟1）得到的烷基化產(chǎn)物，在強(qiáng)烈攪拌下l小時(shí)內(nèi)逐滴加入氯磺酸，滴完后在20-25℃反應(yīng)2小時(shí)，使烷基化產(chǎn)物充分磺化后，靜置使生成的HCl排出，得到磺化產(chǎn)物，所述的烷基化產(chǎn)物與氯磺酸的摩爾比為2:1；