[發(fā)明專利]茶氨酸氯香酰胺等在制備具有預(yù)防和治療癌癥等疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210363369.X
• 申請日: 2012-09-27
• 公開（公告）號: CN103690530A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張國營;姚建文;劉昆;張穎;吳犇昊
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺大學(xué)
• 主分類號: A61K31/37
• 分類號: A61K31/37;A61K31/225;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04;A61P29/00;A61P9/00;A61P37/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及茶氨酸氯香酰胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(CLC)和茶氨酸乙酯(TE)在制備預(yù)防和治療腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷等疾病抑制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和慢性白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等惡性腫瘤的非正常生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致每年數(shù)以萬記患者死亡的重要原因，其發(fā)病也保持一定的水平，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。由于臨床化療和放療的毒副作用，限制了對其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)為茶葉中一種表明其品質(zhì)優(yōu)劣的特征性氨基酸，由于是無毒副作用的食品成分，使其成為無限制用量的食品添加劑，香豆素也證明在每日7克食用無毒副作用，使其得以廣泛用于食品工業(yè)，研究表明：茶氨酸能夠增高抗癌藥物在腫瘤中的濃度而協(xié)同增效治療人卵巢癌(Sadzuki?et?al.，Toxicol?Lett.123：159-67，2001)。我們先前的實(shí)驗(yàn)證明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu，et?al.，Cytotechnology59：211-217，2009；Zhang?et?al.Biosci?Biotechnol?Biochem.2002，66(4)：711-6.)。本發(fā)明將茶氨酸通過化學(xué)方法形成了一種新的化合物茶氨酸氯香酰胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)，其抗腫瘤活性超過抗癌藥物和茶氨酸。

組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2抑制劑和蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑如SAHA(suberoylanilide?hydroxamic?acid)，valproic?acid，和sodium?butyrate等已經(jīng)在美國進(jìn)行了I期或II期血液和實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)，EZH2和HDAC在多種人的癌癥包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宮頸癌、腸癌和肝癌等惡性腫瘤中過度表達(dá)，美國對其作用抗癌藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了大量的研究，這些EZH2抑制劑和HDAC抑制劑被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤疾病的治療中，被認(rèn)為是應(yīng)用前景較好的潛在的新型抗癌藥物(Yamaguchi?et?al.，Cancer?Sci.，10：355-62，2010；Denis，et?al.，Clin?Exp?Metastasis25：183-189，2008；Kelly?et?al.，Nat?Clin?Pract?Oncol2：150-157，2005；Martínez-Iglesias?et?al.，Clin?Transl?Oncol.10：395-8，2008)。

核蛋白因子NF-κB被認(rèn)為是促進(jìn)多種腫瘤和炎癥及心腦血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成為防治這類疾病的重要藥物靶點(diǎn)(Ishii?et?al.，J?ClinBiochem?Nutr.50：91-105，2012)。

高水平的受體VEGFR、EGFR和c-Met、非正常高表達(dá)的腫瘤信號傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白因子K-Ras，H-Ras，Akt，Cyclin?D1，β-catenin和Bcl-2與多種腫瘤發(fā)生和惡化發(fā)展相關(guān)，而上調(diào)腫瘤抑制蛋白p53，p21，E-cadherin，Caspase3，Bax和胞漿細(xì)胞色素C水平顯示了對多種癌細(xì)胞生長、侵襲和(或)轉(zhuǎn)移的抑制作用(Cengel，et?al.，Neoplasia9：341-8，2007；Huang?et?al.，Biochem?pharmacol.77：794-803，2009；Prasad?et?al.，Oncology.73：112-7，2007)，因此，這些癌癥相關(guān)因子成為潛在的防治癌癥的重要藥物靶點(diǎn)，能夠有效地影響這些蛋白因子表達(dá)水平和活性的化合物具有廣泛防治癌癥的應(yīng)用前景。

本發(fā)明提供的茶氨酸氯香酰胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)具有顯著的影響上述一系列蛋白因子的水平和活性，在制備預(yù)防和治療腫瘤、炎癥、心腦血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制劑的應(yīng)用中有廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容

1、本發(fā)明的目的是提供茶氨酸氯香酰胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在制備預(yù)防和治療腫瘤和炎癥及心腦血管等疾病抑制劑中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明提供茶氨酸氯香酰胺(TClC)及其中間體化合物6-氯-3-羧酸香豆素(ClC)和茶氨酸乙酯(TE)在制備組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2抑制劑中的應(yīng)用。