[發明專利]葉酸在制備預防大腸腺瘤初發藥物中的應用無效
申請號: | 201210362446.X | 申請日: | 2012-09-25 |
公開(公告)號: | CN102861020A | 公開(公告)日: | 2013-01-09 |
發明(設計)人: | 房靜遠;陳慧敏;高琴琰;唐潔婷;盛劍秋;房殿春;于成功;鄭萍 | 申請(專利權)人: | 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 |
主分類號: | A61K31/519 | 分類號: | A61K31/519;A61K9/20;A61P35/00 |
代理公司: | 上海世貿專利代理有限責任公司 31128 | 代理人: | 嚴新德 |
地址: | 200001 *** | 國省代碼: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索關鍵詞: | 葉酸 制備 預防 大腸 腺瘤 藥物 中的 應用 | ||
技術領域:
本發明涉及藥物化學領域,尤其涉及葉酸的新的藥物用途,具體來說是葉酸在制備預防大腸腺瘤初發藥物中的應用。
背景技術:
大腸癌是目前世界上最常見的三大癌癥之一,在我國,隨著生活節奏加快和飲食結構的改變,大腸癌的發生呈現逐年增高的趨勢。大腸腺瘤與大腸癌關系密切,研究認為大約有90%的大腸癌由大腸腺瘤演變而來,平均歷時10-15年(Winawer?SJ,et?al.N?Engl?J?Med,1993.Cotton?S,et?al.Crit?Rev?Oncog,1996.Manzano?A,et?al.Scientific?World?Journal.2012),內窺鏡篩查的結果提示,20-35%的50歲以上人群發生單個或多個大腸腺瘤(Marshall?JR.Gastroenterol?Clin?North?Am,2008.Strul?H,et?al.Am?JGastroenterol,2006.Lieberman?DA,et?al.N?Engl?J?Med,2000.)。內鏡下腺瘤摘除是預防大腸癌的重要途徑,然而大腸腺瘤的復發率較高(Martinez?ME,et?al.Gastroenterology,2009.Gao?QY,et?al.Frontiers?of?medicine?in?China,2010.),所以,大腸腺瘤復發的化學預防是近年來的研究熱點之一。盡管研究表明非甾體類抗炎藥阿司匹林和Cox-2選擇性抑制劑塞來昔布等藥物有一定的預防作用,但是藥物副作用限制了其在此領域的應用(Gao?F,et?al.Colorectal?Dis,2009.Dubé?C,et?al.Ann?Intern?Med,2007.)。現有技術中,缺乏有效、副作用小和病人依從性好的預防方法。隨著大腸腫瘤發生中表觀遺傳作用的深入研究,甲基化相關的生物活性成分由于具有副作用較小的優勢,在大腸腺瘤的化學預防中顯示出巨大的潛力。葉酸是一種由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素,在核酸合成和甲基化反應中起重要作用。
發明內容:
本發明的目的是提供葉酸在制備預防大腸腺瘤初發藥物中的應用,所述的這種葉酸在制備預防大腸腺瘤初發藥物中的應用要解決現有技術中預防大腸腺瘤初發的藥物效果不佳和副作用大的技術問題。
本發明提供了葉酸作為唯一活性成份在制備預防大腸腺瘤初發藥物中的應用。
本發明的預防大腸腺瘤初發的方法,包括每天一次給予治療對象1mg的葉酸,給藥時間持續3年。
本發明的治療對象為內鏡排除大腸腺瘤的、年齡大于50歲的人群。
通過實驗證明,對不同部位不同時期的大腸腺瘤預防效果不同,左半結腸腺瘤和高級大腸腺瘤預防效果更佳。
本發明對不同血清基礎葉酸濃度的人群,預防效果不同,血清基礎葉酸濃度低于4.27ng/ml的人群,大腸腺瘤發生率增高。補充葉酸后,血清葉酸濃度比基礎值提高1.85ng/ml才能有效預防大腸腺瘤的發生。
本發明選用的葉酸片劑,商品名為斯利安,單劑量為0.4mg。葉酸經二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用,形成四氫葉酸(THFA),后者與多種一碳單位(包括CH3、CH2、CHO等)結合成四氫葉酸類輔酶,傳遞一碳單位,參與體內很多重要反應及核酸和氨基酸的合成。THFA在絲氨酸轉羥基酶的作用下,形成N5,10甲烯基四氫葉酸,能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),后者可參與細胞的DNA合成,促進細胞的分裂與成熟。在DNA合成過程中,脫氧尿苷酸轉變為脫氧胸苷酸,其間所需的甲基由亞甲基四氫葉酸提供。所以,葉酸在甲基化反應和核酸合成中起重要作用,葉酸的缺乏可能導致甲基化異常、基因表達的缺失、基因組的不穩定,從而增加腫瘤發生的風險。
葉酸干預的時機是本發明的一個關鍵點。發明人既往的動物模型研究表明,葉酸對于沒有癌前病變小鼠的干預效果優于有癌前病變的小鼠,故此,發明人認為應該在大腸腺瘤發生之前就開始葉酸的干預。本發明適用于既往沒有大腸腺瘤病史的、現腸鏡檢查排除腺瘤的、年齡大于50歲的人群。患有遺傳性非息肉病性大腸癌、家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病、大腸癌、吸收不良綜合征、任何攝入葉酸會造成病情加重的疾病,以及任何需要服用葉酸治療的疾病(例如慢性萎縮性胃炎、關節炎和巨細胞性貧血)的人群需排除。發明人評估了血清基礎葉酸水平與大腸腺瘤發生風險的關系,發現在入選的50歲以上人群中,基礎葉酸水平低于4.27ng/ml的受試者較易產生大腸腺瘤,故這部分人群是葉酸預防干預的優選高危人群。
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