[發明專利]一種新的用于缺血心臟保護作用的κ-阿片受體激動劑

在審

• 申請號: 201210360996.8
• 申請日: 2012-09-25
• 公開（公告）號: CN102993125A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 裴建明;王躍民;王倩梅;郭海濤;樊榮;張淑苗;李娟;馮娜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及應用無依賴性新型阿片類藥物治療缺血性心臟疾病的基礎研究和臨床研究領域。

背景技術

缺血性心臟病是當今世界威脅人類健康的首敵。隨著冠狀動脈內溶栓及冠脈搭橋等內外科治療手段的廣泛應用，繼之出現的心肌細胞再灌注損傷日益受到心臟病學家的高度重視。

研究表明κ-阿片受體在體內廣泛存在(如口心、腦等組織和器官)，就心臟而言占主導地位的κ-阿片受體在心肌缺血/缺血再灌注過程中起著十分重要的調節作用。來自動物實驗的大量證據表明，外源性κ-阿片受體選擇性激動劑U50488H可明顯降低缺血/缺血再灌注的心肌細胞凋亡數、減少心肌梗死面積，降低心律失常的發生率，改善心臟及冠脈微循環功能等。前期的實驗研究還發現，由于U50488H的水溶性較低，分子量小，進入血液循環后可以通過血腦屏障，因此在改善缺血心肌的同時，可能引起機體成癮和依賴，因而嚴重限制了其臨床應用。

我們力圖對現有的κ-阿片受體選擇性激動劑U50488H進行改造，獲得一種新的化合物——季胺化U50488H。改造后的產物可以顯著地提高其水溶性，增大分子量，使其不能通過血腦屏障，可以減輕或避免因U50488H通過血液循環進入腦組織引起的成癮性和依賴性，保留其在外周對缺血心臟的保護作用，這種具有心肌保護作用的新型阿片類藥物可用于學術研究，也為臨床應用防治缺血性心臟病提供可能的新藥，因而具有很好的科學研究價值和臨床應用前景。

發明內容

我們采用化學上成熟的方法，對κ-阿片受體選擇性激動劑U50488H進行季胺化改造，季胺化改造主要分為兩個步驟：首先將U50488H中的鹽酸中和去掉，使其變成游離堿——U50488(該游離堿為一種叔胺)；然后將游離堿U50488與碘甲烷反應，生成一種季銨鹽——季胺化U50488H。季胺化后的U50488H呈淡黃色粉末樣，經質譜分析，確認所得產物為U50488H的碘甲烷季銨鹽C₂₀H₂₉Cl₂IN₂O。詳細的方法、步驟見具體實施方式。

為了驗證改造后的季胺化U50488H能否通過血腦屏障，并檢驗其對缺血/缺血再灌注心臟的保護作用，我們做了以下幾方面的實驗研究。

一、季胺化改造前后比較和色譜分析鑒定

(一)季胺化改造前后分子量和水溶性比較

1.改造前后的分子量測定季胺化U50488H分子量為：511.2695，U50488H的分子量為：405.7895。顯示改造后的季胺化U50488H分子量明顯增大。

2.改造前后的水溶性測定在相同時間和條件下，每毫升水可以溶解季胺化U50488H?5毫克；同樣每毫升水只能溶解U50488H?2毫克，顯示改造后的季胺化U50488H水溶解度明顯增加。

通過上述比較，顯示了季胺化U50488H的分子量和水溶解度都明顯增加，這些理化性狀提示：改造后的季胺化U50488H不易通過血腦屏障。

(二)季胺化改造前后標準品的色譜分析

1.U50488H標準品與生理鹽水的色譜分析單純生理鹽水和用生理鹽水溶解U50488H標準品后分別進行色譜分析，結果表明：2.4min出現的波峰為生理鹽水；6.8min出現的波峰為U50488H標準品(見圖1A、B)。

2.季胺化U50488H標準品與生理鹽水的色譜分析單純生理鹽水和用生理鹽水溶解季胺化U50488H標準品后分別進行色譜分析，結果表明：2.4min出現的波峰為生理鹽水；6.8min出現的波峰為季胺化U50488H標準品(見圖1C)。

二、季胺化改造前后的血清和腦組織液的色譜分析

(一)靜脈注射季胺化改造前后的血清色譜分析

1.標準血清的液相色譜分析取不給任何藥物的標準血清進行色譜分析，結果表明：分別在2.4min、4min、5.5min、8min和9.4min時出現5個波峰。由于血清中各種成份較多，除2.4min出現的波峰由生理鹽水引起外，其余4個峰所代表的物質尚不清楚(圖2A)。

2.注射U50488H后血清色譜分析給大鼠靜脈注射U50488H后5min時取靜脈血，將經離心后所得血清進行色譜分析，結果出現了6個波峰，其中在7.2min時出現的波峰由U50488H所引起(圖2B)。