[發明專利]一種氫化可的松的制備工藝

無效

• 申請號: 201210360121.8
• 申請日: 2012-09-25
• 公開（公告）號: CN102827231A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 王海波;李合興
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 安陽市智浩專利代理事務所 41116
• 代理人: 王暉

技術領域

本發明涉及一種氫化可的松的制備工藝，特別涉及一種藥用氫化可的松的制備工藝，屬于化學制藥領域。

背景技術

氫化可的松的化學名稱為：11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，是腎上腺皮質激素類藥，有抗炎及免疫抑制、抗毒、抗休克作用，其結構式為：

氫化可的松的制備是以醋酸可的松為起始原料，步驟一：經縮氨基脲保護C3、C20位上的酮基得到縮合物；步驟二：用鉀硼氫還原C11位上酮基使成為β-OH，同時C21位上的酯基水解為羥基，得到還原物；步驟三：再脫去C3、C20位上的保護基得到氫化可的松的制備工藝，具體反應步驟如下：

在步驟三還原物制備氫化可的松的脫去保護基的反應中，傳統的制備工藝為用NaNO₂溶液和HCl溶液體系去保護，以尿素及碳酸氫鈉作為輔料，輔助反應，最后加適量氯仿使結晶析出，這種方式選擇性低，結晶困難，由于輔料種類繁多，雜質生成風險較大，目標產物色譜純度較低，在93%左右，產品收率較低，這樣就會大大增加了生產成本。

發明內容

本發明為提供一種氫化可的松的制備工藝，該工藝能夠較優的實現由還原物脫去保護基得到氫化可的松。

本發明所提供的一種氫化可的松的制備工藝，包括以醋酸可的松為原料得到還原物，再脫去保護基得到氫化可的松，在脫去保護基步驟中采用將還原物加入鹽酸溶液與氯代烷烴的均勻混合溶液中，攪拌溶清，在一定的溫度下滴加亞硝酸鈉水溶液，析出得到氫化可的松，所述的鹽酸溶液的濃度為2-10%，所述氯代烷烴的用量為氯代烷烴毫升數與還原物的克數的比值為0.2-1，所述的亞硝酸鈉與還原物的質量比為0.3-1.5，亞硝酸鈉水溶液的濃度為0.1g/ml，所述的反應溫度為0-40℃，反應時間是在3-8小時，所述的反應時間包括滴加亞硝酸鈉溶液的時間，所述的亞硝酸鈉滴加速度為25ml-50ml/小時。

?本發明所提供的一種氫化可的松的制備工藝避免了在脫去保護基時輔料種類偏多引起的副反應，使產物更純，而且減少了輔料，降低了生產成本，同時改變了水解物的晶型有利于水解物的結晶析出，使水解反應更徹底，提高水解物質量及收率，降低勞動強度，縮短生產周期，本工藝中氫化可的松在氯代烷烴、水非均相溶液中易結晶而且晶型較傳統工藝更好，本工藝制備得到的氫化可的松制品色譜純度可達到96%-97%,收率也可提高5-10個百分點。

具體實施方式?

為了更充分的解釋本發明的實施，提供本發明的實施實例。這些實施實例僅僅是對該工藝的闡述，不限制本發明的范圍，本發明中用以下實施例說明，但不限于下述實施例，氯代烷烴包含二氯甲烷、三氯甲烷，但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，色譜純度指產物用高效液相色譜法測定的純度，在不脫離前后所述宗旨和精神的范圍下，任何變化實施都包含在本發明的技術范圍內。

實施例l：

???將10g亞硝酸鈉溶解到100ml飲用水中，攪拌溶清，備用，將10ml二氯甲烷加入到400ml5%的鹽酸溶液中，攪拌均勻，加入氫化可的松還原物20g，30-35℃攪拌溶清，緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，3-4小時滴加完，繼續反應2小時，取樣檢測，合格后，降溫至0-5℃過濾出料，真空抽干，干燥，得到氫化可的松水解物粗品14.30g，收率提高6.21%，色譜純度：96.5%。

實施例2

???將10g亞硝酸鈉溶解到100ml飲用水中，攪拌溶清，備用，將10ml二氯甲烷加入到450ml5%的鹽酸溶液中，攪拌均勻，加入氫化可的松還原物20g，30-35℃攪拌溶清，緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，3-4小時滴加完，繼續反應2小時，取樣檢測，合格后，降溫至0-5℃過濾出料，真空抽干，干燥，得到氫化可的松水解物粗品14.36g，收率提高6.53%，色譜純度：96.0%。

實施例3

???將10g亞硝酸鈉溶解到100ml飲用水中，攪拌溶清，備用，將10ml二氯甲烷加入到350ml5%的鹽酸溶液中，攪拌均勻，加入氫化可的松還原物20g，30-35℃攪拌溶清，緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，3-4小時滴加完，繼續反應2小時，取樣檢測，合格后，降溫至0-5℃過濾出料，真空抽干，干燥，得到氫化可的松水解物粗品14.27g，收率提高6.08%，色譜純度：96.7%。

實施例4