[發(fā)明專利]阿奇沙坦中間體及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210359468.0
• 申請(qǐng)日: 2012-09-24
• 公開（公告）號(hào): CN103664792A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王小梅;隋強(qiáng);唐超;劉帥;歐陽群香;時(shí)惠麟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號(hào): C07D235/26
• 分類號(hào): C07D235/26;C07D413/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成抗高血壓藥物阿奇沙坦(Azilsartan化合物1)的中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

阿奇沙坦是最新上市的抗高血壓藥物，由日本武田制藥開發(fā)，2012年1月28日在日本獲得批準(zhǔn)。阿奇沙坦是一種選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性可逆地阻斷血管緊張素與AT1受體的結(jié)合，起到降低血壓作用，對(duì)AT1受體的親和力是對(duì)AT2受體的1萬倍以上，由于其并不抑制ACE，故不會(huì)影響緩激肽水平，也不會(huì)結(jié)合并阻斷其他與血管調(diào)節(jié)作用相關(guān)的受體或離子通道。阿齊沙坦與人體AT1受體結(jié)合能力分別是奧美沙坦和血管緊張素Ⅱ的2倍和30倍。臨床研究顯示阿奇沙坦療效優(yōu)于坎地沙坦酯、纈沙坦和奧美沙坦酯。與利尿藥復(fù)方抗高血壓效果更佳。

化合物專利申請(qǐng)?zhí)?2105152.2描述了阿奇沙坦的制備和治療用途。具體合成路線如下：

化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是用于合成坎地沙坦酯的原料，商業(yè)上可方便獲得。在上述路線中，2-乙氧基-1-[(((2’-羥基胺甲亞胺)聯(lián)苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯相當(dāng)于化合物3A是合成難點(diǎn)。

化合物3A的制備方法已描述在出版物J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235、中國專利申請(qǐng)?zhí)?01010245420等諸多文獻(xiàn)中。J.Med.Chem,1996,39(26):5528-5235中是將化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在鹽酸羥胺、三乙胺作用下，于二甲亞砜中反應(yīng)60小時(shí)制得化合物3A，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生與目標(biāo)物相當(dāng)量的化合物6A雜質(zhì)，反應(yīng)時(shí)間長，雜質(zhì)多。中國專利（申請(qǐng)?zhí)?01010245420）中對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)，將化合物2A與50%羥胺水溶液進(jìn)行反應(yīng)，收率最高提至71.7%，但其反應(yīng)時(shí)間非常長，需要24h~40h，反應(yīng)液HPLC圖譜顯示酰胺雜質(zhì)6A：化合物3A：化合物2=5.04：79.66：0，但其它雜質(zhì)未描述。

考慮到以上合成方法的缺陷，有必要對(duì)阿奇沙坦的合成方法作深入研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中阿奇沙坦的制備方法具有的工藝收率低、雜質(zhì)多、反應(yīng)時(shí)間長等缺陷，提供一種阿奇沙坦中間體及其制備方法。本發(fā)明的阿奇沙坦的制備方法雜質(zhì)較少、反應(yīng)時(shí)間短、工藝收率較高、產(chǎn)物純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種阿奇沙坦1的制備方法，其包括下列步驟：

1）溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物3B即可；

2）溶劑中，在堿的作用下，將步驟1）制得的化合物3B與氯甲酸酯混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4B即可；

3）溶劑中，將步驟2）制得的化合物4B進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物5B即可；

4）溶劑中，在堿的作用下，將步驟3）制得的化合物5B進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到阿奇沙坦1即可；

其中，R為C₆~C₁₀的芳基或C₁~C₄的直鏈或支鏈烷基。

所述的阿奇沙坦1的制備方法中，步驟1）中，所述的溶劑一般為極性質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑。所述的極性質(zhì)子溶劑優(yōu)選醇溶劑。所述的醇溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，更優(yōu)選乙醇或異丙醇，最優(yōu)選乙醇。所述的極性非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亞砜（DMSO）。所述的溶劑的用量為不影響反應(yīng)的正常進(jìn)行即可，一般為5~20ml/g化合物2B，優(yōu)選8~11ml/g化合物2B。

所述的羥胺可以以水溶液的形式或固體形式參與反應(yīng)。當(dāng)羥胺以水溶液參與反應(yīng)時(shí)，所述羥胺的水溶液的濃度優(yōu)選10%~50%（質(zhì)量百分比）。所述的羥胺的摩爾量?jī)?yōu)選為化合物2B的5~25倍，優(yōu)選8~15倍。

所述的步驟1）的反應(yīng)中，還可以加入有機(jī)堿。所述的有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙基胺。所述的有機(jī)堿的摩爾用量?jī)?yōu)選為化合物2B的0.2~5倍，更優(yōu)選0.5~1倍。

所述的步驟1）的反應(yīng)溫度優(yōu)選50~110℃，更優(yōu)選65~100℃，最優(yōu)選75~95℃。