[發明專利]抑制腫瘤轉移的方法

有效

• 申請號: 201210358590.6
• 申請日: 2005-07-14
• 公開（公告）號: CN102847155A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 野崎昌子
• 申請（專利權）人: 炎癥研究中心有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/41;A61K31/47;A61P35/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

本申請是中國申請200580030730.5的分案申請。

發明背景

發明領域

本發明涉及抑制腫瘤轉移和抑制腫瘤細胞黏附到內皮細胞和/或腫瘤細胞的經內皮遷移形式的毛細管通透性的方法。

相關技術介紹

花生四烯酸(AA)響應于多種刺激如機械、熱、化學、細菌和其它刺激而從細胞膜中的磷脂釋放到細胞質中，并且已經發現其產物(類花生酸類化合物前列腺素和白三烯)以多種方式具有生物學重要性。大多數類花生酸類化合物趨于加重炎癥，疼痛，和發熱反應，并且它們成為對于抗炎和鎮痛藥物的廣泛研究的靶標。例如，抗炎類固醇如可的松通過抑制由膜磷脂生成花生四烯酸的磷脂酶而發揮作用。止痛藥如阿司匹林和布洛芬通過在一定程度上阻抑環加氧酶而起作用，所述環加氧酶控制花生四烯酸轉化成類花生酸，前列腺素，前列環素，和血栓烷。

此外，已知前列腺素和白三烯有助于在外周和中樞神經系統(CNS)中形成炎癥。盡管在過去三十年進行了研究，但確切地前列腺素如何有助于炎癥仍然不清楚。相反地，最近利用白三烯受體拮抗劑的研究表明白三烯可能在此過程中發揮主要作用。

白三烯是有效的脂質介體并且基于半胱氨酸基團的存在或缺失而分成兩類。白三烯B4并不包含這種基團，而白三烯C₄，D₄，E₄和F₄是半胱氨酸基白三烯。自從1980年代早期以來，已經認可這些化合物為炎癥引起劑(von?Sprecher等，1993和Piper，1984)。

在1990年代，鑒定了被稱作″白三烯拮抗劑″的各種藥物，其能夠遏制和抑制白三烯在身體中的活性。在本文中以常規醫學意義使用的術語“白三烯拮抗劑”，指抑制，阻抑，或減弱或對抗天然存在的白三烯的一種或多種亞型的濃度，活性或效應的藥物。不過，這些白三烯拮抗劑能夠基于作用機制的差別而分成兩種不同的組，一種抑制5-脂加氧酶而另一種競爭性拮抗白三烯的受體。普侖司特，一種白三烯拮抗劑嚴格在白三烯C4和D4受體水平上起作用。

盡管已經公開了用于治療腦炎的一些白三烯受體拮抗劑(例如，J63258-879-A，JO2-169583-A，WO9959964-A1，EP-287-471-A)，推測所有公開的白三烯受體拮抗劑穿過血-腦屏障(BBB)，因為按照常識分子必須能夠穿過血-腦屏障以便減弱或抑制腦炎，或治療緣自腦炎的腦的病癥(Wilkinson等，2001)。由于到目前為止已知白三烯C₄和D₄受體拮抗劑并不穿過血-腦屏障，白三烯C₄和D₄受體拮抗劑之前從未用來治療或預防腦炎，除了白三烯受體拮抗劑普侖司特(ONO-1078)對于大鼠(Zhang等，2002)和小鼠(Zeng等，2001)中病灶性大腦局部缺血的神經保護性作用。不過，白三烯C₄和D₄受體拮抗劑通常用于治療哮喘。白三烯C₄和D₄受體拮抗劑普侖司特在臨床上用作抗哮喘藥物并且已知具有稍許副作用。普侖司特并不穿過血-腦屏障，或至多在極小的水平上穿過血-腦屏障，類似其它拮抗劑如扎魯司特和孟魯司特。已經提出這些化合物的其它藥品標識外使用(off-label)用途，包括變應性疾病的治療(Shih，美國專利號6,221,880)以及用于治療偏頭痛和簇集性頭痛(Sheftell等，美國專利號6,194,432)。Demopulos等，美國專利號6,492,332，也報告了白三烯受體拮抗劑在抑制腫瘤細胞黏附，疼痛和炎癥的方法和組合物中用作抗炎藥，其中將包括另一種藥劑的藥劑的組合施用給進行手術操作以去除腫瘤的患者，所述另一種藥劑抑制腫瘤細胞黏附/附著，和/或入侵和/或局部轉移。

白細胞轉移到急性或慢性炎癥位點包括在這些細胞和內皮之間的黏附性相互作用。這種特異性黏附是由炎性刺激起始的級聯中的起始事件，所以它對于生物的調控型防御極為重要。在炎癥反應期間參與白細胞和內皮之間的相互作用的細胞黏附分子的類型目前有四種：(1)選擇蛋白；(2)選擇蛋白的(糖類和糖蛋白)配體；(3)整聯蛋白；和(4)整聯蛋白配體，其是免疫球蛋白基因超家族的成員。