[發明專利]改性聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架的方法

有效

• 申請號: 201210355642.4
• 申請日: 2012-09-19
• 公開（公告）號: CN102872483A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 郎美東;顧春華
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/16
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 李鴻儒

技術領域

本發明涉一種聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架的改性方法，具體地說，涉及一種采用殼聚糖接枝聚(ε-己內酯)改性的聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架的方法。

背景技術

冠心病作為一種常見的心血管疾病，經冠狀動脈介入術(PCI)是目前主流的治療方式，它是在1977年Gruentzig進行的經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)為基礎發展起來的，主要經過了單純球囊擴張術、冠狀動脈支架術以及藥物洗脫支架三個發展階段。但是球囊擴張術和傳統的金屬裸支架植入后因血管壁彈性回縮和血管內膜增生導致的短中期再狹窄發生率高達50％以上，嚴重制約了PCI的發展。

為了抑制和預防PCI術后再狹窄，藥物洗脫支架通過利用覆蓋在支架表面聚合物負載的藥物對血管平滑肌的繁殖增生進行抑制，從而實現血管再狹窄的治療。自2002年Cordis公司研發的Cypher支架在歐洲上市以來，藥物洗脫支架在PCI治療中獲得了廣泛的應用，它能有效減少支架內再狹窄和再次介入問題，短中期再狹窄問題得到了有效地抑制，但研究發現藥物洗脫支架相較于球囊擴張術和傳統金屬裸支架更容易發生晚期(＞1年)支架血栓問題。另外，目前已商品化支架基本基于金屬材料，而金屬離子溶出和殘留體內所引起的組織相容性問題是金屬支架平臺存在的主要問題。雖然通過改進金屬組成(比如引入鎳、鈦等元素)或對其進行表面修飾(比如表面鍍氧化層、附著無機保護層等)以有效地解決上述問題，但因為基體本身的生物不可降解性，當支架內藥物被釋放完畢后，剩下的金屬支架仍存在于人體內，作為一種異物植入體極容易引起內膜增生從而導致支架內再狹窄問題。

聚酯材料是生物可降解材料中的一個重要組成部分，如聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)和聚(ε-己內酯)(PCL)等，已廣泛應用于生物醫學領域。聚(ε-己內酯)已經美國食品藥物管理局(FDA)批準，可以作為生物醫學材料使用，在歐洲，PCL在臨床上已被用作骨釘；PCL制成的左炔孕酮長效埋植劑Capronor已在美國完成了II期臨床。此外，研究表明相較于PLA和PGA，PCL的降解周期更長，在體內的降解時間一般為2-4年，且隨著分子量的增大，在體內的吸收時間也就越長。初始數均分子量為50,000的PCL需要三年的時間才能從體內完全降解，因此可以在新血管形成前有效地作為力學支撐點。其次，因其緩慢的降解以及分子結構，PCL的炎癥效應也較前兩者小。然而，現有由PCL構成的藥物洗脫支架在藥物釋放(特別是藥物前期釋放)及藥物洗脫支架的降解方面尚存不足，仍有改進余地。

發明內容

本發明的發明人經廣泛及深入的研究發現：采用殼聚糖接枝聚(ε-己內酯)改性現有聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架，所得的改性聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架在藥物釋放(特別是藥物前期釋放)及藥物洗脫支架的降解方面的性能均優于現有聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架。

本發明目的在于，提供一種聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架的改性方法，所述改性方法的主要步驟是：

將包括聚(ε-己內酯)、殼聚糖接枝的聚(ε-己內酯)和藥物經熔融加工成型，得到目標物(改性聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架)；

或，

首先將包括聚(ε-己內酯)和藥物經熔融加工成型，得到藥物洗脫支架A，然后將殼聚糖接枝的聚(ε-己內酯)熔融涂覆在所得到藥物洗脫支架A的表面，得到目標物(改性聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架)；

或，

首先將包括聚(ε-己內酯)、殼聚糖接枝的聚(ε-己內酯)和藥物經熔融加工成型，得到藥物洗脫支架B，然后將殼聚糖接枝的聚(ε-己內酯)熔融涂覆在所得到藥物洗脫支架B的表面，得到目標物(改性聚(ε-己內酯)藥物洗脫支架)；

其中，所用殼聚糖的乙酰度分布范圍為81％～100％，其粘均分子量為1.03×10⁵～10.35×10⁵，所用殼聚糖接枝的聚(ε-己內酯)與所用聚(ε-己內酯)的質量比(總量)為1∶(1～10)。

附圖說明

圖1藥物洗脫支架I(由實施例1制備)的表面形態的橫截面和剖面掃面電鏡圖，

其中，(a)-藥物洗脫支架I的表面形態的橫截面掃面電鏡圖，

(b)-藥物洗脫支架I的表面形態的剖面掃面電鏡圖。

圖2藥物洗脫支架I～IV(由實施例1～4制備)和藥物洗脫支架1～2(由對比例1～2制備)的藥物釋放曲線圖。

具體實施方式