[發明專利]3,4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201210355150.5
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN103664663A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 楊曉麗
• 申請（專利權）人: 楊曉麗
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，具體涉及一種3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽的制備方法。?

背景技術

考布他汀(Combretastatins)是從南非灌木(Combretum?caffrum)中分離得到的具抗癌活性的天然產物，它通過抑制微管蛋白聚合，選擇性地阻止血液向腫瘤流動，導致腫瘤細胞死亡，從而達到抗癌的目的。在這類天然產物中，Combretastatin?A4(CA-4)的活性最高，對多種腫瘤具有強有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此將其磷酰化轉變為水溶性的磷酸二鈉鹽前藥(CA-4P)，其體內抗腫瘤活性大大提高。CA-4磷酸二鈉鹽已進入三期臨床研究階段。但CA-4有從Z-構型異構化為無抗癌活性的E-構型的缺點。為了固定Z-構型，近年來文獻報道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳雜環代替CA-4分子中的烯鍵。在這些CA-4類似物中，一些化合物的體外抗癌活性與CA-4相當甚至高于CA-4。用合適的剛性脂環代替CA-4的烯鍵，也能達到固定Z-構型的目的。Niamh等用脂環的環丁酰胺代替CA-4的烯鍵合成的CA-4類似物對MCF-7腫瘤細胞的IC50值達到10nmol·L^-1水平，Dannhardt等用脂環的馬來酰胺代替CA-4的烯鍵后的衍生物作為腫瘤細胞微管聚合抑制劑，IC50值也達到納摩爾級水平。但是用脂環為中心單元的CA-4類似物文獻報道較少。?

為了研究剛性脂環代替烯鍵構建的CA-4類似物以及芳環上取代基對生物活性的影響，申請人合成了一系列新的脂環為中心單元的CA-4?類似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二酮和3，4-二芳基吡咯-2-酮。因此，需要特別設計一種3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽中間體。在實際制備過程中將溴化物轉變為伯胺，常用的方法是Gabriel合成法。但是在Gabriel反應中需用水合肼肼解才能得到伯胺，而反應物中的羰基易與肼縮合導致較低的收率。?

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽的制備方法，該方法不僅制法簡便，而且產率較高。?

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：一種3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽的制備方法，包括如下步驟：(1)在反應瓶中加入3，4-二甲氧基-1-溴乙酰基苯、N，N-二甲酰胺基鈉、無水乙腈，在氮氣保護下攪拌反應2h后過濾除去溴化鈉；(2)再加入氫溴酸溶液，室溫攪拌24h，然后減壓除去部分溶劑，將混合物冷卻到0℃，濾出固體，乙醚洗滌，在60℃真空干燥，即得3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽。?

作為優選，所述3，4-二甲氧基-1-溴乙酰基苯用量為2.6g、所述N，N-二甲酰胺基鈉用量為1.0g、所述無水乙腈用量為25mL，所述氫溴酸溶液用量為10mL，濃度為40％。?

本發明工藝簡單，制備容易，產率較高。本發明的制備方法的3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽的產率可達70％以上。?

具體實施方式

下面結合實施例對本發明的作進一步闡述。?

實施例1：在反應瓶中加入2.6g(10mmo1)3，4-二甲氧基-1-溴乙酰基苯，1.0g(11mmo1)N，N-二甲酰胺基鈉，25mL無水乙腈，在氮?氣保護下攪拌反應2h后過濾除去溴化鈉。再加入10mL40％氫溴酸溶液，室溫攪拌24h。減壓除去部份溶劑，將混合物冷卻到0℃，濾出固體，乙醚洗滌，在60℃真空干燥，得到1.97g(7.1mmo1)的白色固體狀3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氫溴酸鹽。產率為71.2％。?

需要指出的是，上述實施例雖對本發明作了比較詳細的文字描述，但這些文字描述只是對本發明設計思路的簡單描述，而不是對本發明思路的限制。任何不超過本發明設計思路的組合、增加或修改，均落入本發明的保護范圍內。?