[發明專利]一種制備魯拉西酮的方法

無效

• 申請號: 201210352891.8
• 申請日: 2012-09-20
• 公開（公告）號: CN102827157A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 顏寒;劉津愛;王明新;王巖
• 申請（專利權）人: 北京哈三聯科技股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種非典型抗精神病的化合物魯拉西酮(Lurasidone，Latuda)的制備方法。

背景技術

魯拉西酮的化學名為(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]環己基甲基}六氫-4,7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，英文化學名為(3aR，4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文獻稱為：N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二環[2,2,1]庚烷二酰亞胺鹽酸鹽，分子式為C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl，分子量為529.14；其化學結構式為：

已有文獻報道過的I的合成路線概括起來有兩種，具體如下：

合成路線1

該路線的主要原料為化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)環境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能團的中間體化合物II^*，然后在K₂CO₃堿性條件下與化合物III反應，生成中間體化合物IV，繼續在K₂CO₃堿性條件下與化合物V反應得到目標產物魯拉西酮(參見文獻US5532372A)。

化合物I的英文化學名為(1R,2R)-cyclohexanedimethanol，分子式為C₈H₁₆O₂，CAS號為65376-05-8，其化學結構式為：

式I

化合物III的英文化學名為(3aR,4S,7R,7aS)4,7-Methano-1H-isoindole-1,3(2H)-dione，分子式為C₉H₁₁NO₂，CAS號為14805-29-29，其化學結構式為：

式III

化合物V的英文化學名為N-(3-Benzisothiazolyl)piperazine，分子式為C₁₁H₁₃N₃S，CAS號為87691-87-0，其化學結構式為：

式V

合成路線1

合成路線1在中間體II^*與中間體III的反應中，很難控制反應進度，中間體IV不容易得到純品，得到的是原料、一取代和二取代的混合物，收率也得不到保證。可見，該工藝路線不適合工業化生產。

合成路線2

該路線的主要原料仍為化合物I、化合物III和化合物V。化合物I在甲磺酰氯/三乙胺(MsCl/TEA)環境下甲磺酰化得到包含甲磺酰基官能團的中間體化合物II^*，然后在K₂CO₃堿性條件下與化合物V反應生成包含甲磺酰基官能團的中間體化合物VI^*，繼續在K₂CO₃堿性條件下與化合物III反應，得到目標產物游離型的魯拉西酮。

合成路線2

合成路線2與合成路線1相比，設計更為合理，中間體II^*與中間體V反應生成的中間體VI^*，可以方便的從溶劑中析出，未反應的原料留在溶劑中，從而適合工業化生產。另一方面，該反應生成一取代后迅速發生分子內關環反應，從而避免二取代發生，有效的避免了工藝路線1的缺陷。