[發(fā)明專利]一種氯諾昔康凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210350403.X
• 申請(qǐng)日: 2012-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN102846558A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王麗云;黃春森;陳潔;王一升
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江亞太藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/542;A61K47/34;A61K47/04;A61P29/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所 33220
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氯諾昔康凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氯諾昔康化學(xué)名為：（6－氯－4－羥基－2－甲基－N－2－吡啶基－2H－噻吩－〔2，3－e〕－1，2－噻嗪－3－碳乙二酰乙二胺－1，1－二氧化物）。其結(jié)構(gòu)式為：

氯諾昔康(亦稱氯替諾昔康)，屬昔康類的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID)。氯諾昔康的作用部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周疼痛區(qū)，通過多種機(jī)制起作用，具有止痛、抗炎和解熱作用。近年來，隨著炎癥病理學(xué)的研究進(jìn)展，選擇性作用于僅在炎癥過程中產(chǎn)生的環(huán)氧化酶2(COX2)，已成為新一代非甾體抗炎藥(NSAIDs)的重要發(fā)展方向之一，更激發(fā)了國內(nèi)眾多生產(chǎn)廠家對(duì)昔康類非甾體抗炎藥的研發(fā)和銷售熱情。氯諾昔康在非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥中具有相當(dāng)重要的地位，具有較好的市場發(fā)展前景。

氯諾昔康由奧地利奈科明制藥（Nycomed）有限公司研制開發(fā)，于1997年10月首次在丹麥上市，商品名為可塞風(fēng)。現(xiàn)已在全球10余個(gè)國家上市，并被列入世界衛(wèi)生組織制定的鎮(zhèn)痛階梯方案。2002年國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口銷售。

由于氯諾昔康在水中幾乎不溶，因此開發(fā)該藥的水溶性制劑具有一定難度。目前在臨床上主要有片劑和注射用制劑等多種劑型。其中注射用氯諾昔康凍干劑由于起效快、生物利用度高、便于臨床術(shù)后運(yùn)用等優(yōu)點(diǎn)，深受臨床歡迎。但由于氯諾昔康的溶解度很低、在液體制劑中穩(wěn)定性差，復(fù)溶性差等原因，對(duì)制成注射制劑構(gòu)成挑戰(zhàn)。本品原料在堿性環(huán)境下溶解度增加，因此，為了提高原料的溶解性，目前，通常通過加入PH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)藥液PH值來達(dá)到溶解效果。

現(xiàn)在大多使用氨丁三醇作為助溶劑，但是存在與氯化鈉配伍發(fā)生沉淀的問題，且氨丁三醇具有一定的毒性，用作注射劑中的增溶劑時(shí)用量受到嚴(yán)格控制。

發(fā)明的內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種氯諾昔康凍干制劑及制備方法，使用泊洛沙姆188為助溶劑，氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑，具有提高氯諾昔康溶解速度、保證穩(wěn)定性和復(fù)溶性，且配樣過程簡單方便，適合大生產(chǎn)等特點(diǎn)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種氯諾昔康凍干制劑，包括如下重量份的原料：氯諾昔康（浙江震元制藥有限公司）：1份；泊洛沙姆188（德國巴斯夫公司）：2.3～3.5份；甘露醇（山東結(jié)晶集團(tuán)股份有限公司）：10～15份；EDTA-CaNa（湖南爾康制藥股份有限公司）：0.01～0.025份；1mol/LNaOH：適量；注射用水：230份。

一種氯諾昔康凍干制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液；2）向步驟1）配制的混合溶液中加入處方量的EDTA-CaNa，使完全溶解后加入處方量的氯諾昔康，然后加入1mol/L的氫氧化鈉溶液使氯諾昔康溶解完全，并調(diào)pH為8.0～9.4，用剩余處方量的冷卻至25-35℃的注射用水稀釋至刻度；3）向步驟2）配制的溶液中加入活性炭，攪拌15分鐘，過濾；4）除菌過濾，罐裝；5）凍干；6）壓緊塞、軋鋁蓋。

所述的步驟1）中泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液的配制方法為：將處方量的泊洛沙姆188和甘露醇用60%處方量的冷卻至25-35℃的注射用水溶解。

所述的步驟3）中的活性炭采用質(zhì)量體積比為0.1%的藥用活性炭；所述的步驟3）的過濾方法是采用0.45um濾膜脫炭過濾后；所述的步驟4）是采用0.22um濾芯除菌過濾。

所述的步驟5）中的凍干方法為：將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱，啟動(dòng)凍干機(jī)，凍干箱溫度為零下30℃，保溫2小時(shí)；然后將導(dǎo)熱油溫度升至為-10℃保溫至產(chǎn)品冰層消失，再升溫至2℃保溫50分鐘，接著升溫至10℃保溫50分鐘，再升溫至25℃保溫50分鐘，繼續(xù)升溫至35℃保溫干燥2小時(shí)。