[發明專利]琥珀酸索非那新的制備工藝

有效

• 申請號: 201210348560.7
• 申請日: 2012-09-19
• 公開（公告）號: CN102875544A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 葉丁;高建;劉力超
• 申請（專利權）人: 成都新恒創藥業有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 成都行之專利代理事務所(普通合伙) 51220
• 代理人: 譚新民

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地，涉及一種琥珀酸索非那新的制備工藝。

背景技術

琥珀酸索非那新(solifenacin?succinate),化學名為(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸鹽,是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌,減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應,如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。結構式如下：

EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉與氯甲酸乙酯縮合,然后與(R)-3-奎寧環醇在氫化鈉的存在下發生酯交換反應獲得索非那新；酯交換在甲苯中回流進行，通過共沸蒸餾的方式移除產生的乙醇。WO2008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉先與氯甲酸乙酯縮合,然后與(R)-3-奎寧環醇酯交換反應或得索非那新，但采用叔丁醇鉀催化，酯交換在甲苯中進行。實驗中發現，這兩種方式進行的酯交換反應轉化率極低，難以用于工業化生產。另外，US2009/0099365報道了用NaH為堿、DMF為溶劑進行酯交換，但幾乎無助于轉化率的提高。該類反應轉化率低的原因與縮合反應生成的副產物乙醇親核性有關。乙醇會進攻目標產物，尤其在強堿，比如氫化鈉的存在下，乙醇能轉化為乙醇鈉，具備更強的親核能力，使產物重新成為起始原料。該類堿催化下的酯交換反應式如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種琥珀酸索非那新的制備工藝，該制備工藝中避免縮合過程中生成導致逆反應發生的親核物種，能夠提高琥珀酸索非那新的轉化率，可以較好地用于工業化生產。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：琥珀酸索非那新的制備工藝，其特征在于，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）與(R)-3-奎寧環醇金屬鹽（Ⅲ）反應生成索非那新堿，再將索非那新堿制成琥珀酸索非那新。

在現有琥珀酸索非那新的制備工藝中，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉與氯甲酸乙酯縮合,然后與(R)-3-奎寧環醇在氫化鈉的存在下發生酯交換反應獲得索非那新；凡是采用酯交換進行縮合的都會生成親核物質而導致逆反應，轉化率一般不超過5%，要提高其轉化率非常困難；為了促進反應和提高反應的轉化率，必須避免縮合過程中生成親核物種，本發明提出的技術方案中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）與(R)-3-奎寧環醇金屬鹽（Ⅲ）反應生成索非那新堿，該反應過程中，由于(R)-3-奎寧環醇金屬鹽（Ⅲ）具有強烈的親核性，將(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯加入(R)-3-奎寧環醇鈉中，立刻生成索非那新，縮合過程生成相應金屬的氯鹽，無親核物種形成，即不會導致逆反應的發生，極大促進了反應，反應過程迅速而溫和，適合規模化生產。

在上述技術方案中，將索非那新堿制成琥珀酸索非那新的步驟為：將索非那新堿加入到乙酸乙酯中，再加入無水乙醇和琥珀酸，加熱至回流，回流反應后自然冷卻結晶、過濾、干燥得琥珀酸索菲拉新。

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉與反應物質反應制得，反應物質為光氣、雙光氣、三光氣中的至少一種。本發明優選三光氣。

將?(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉和縛酸劑加入到四氫呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反應物質的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴繼續反應，反應完成后用水洗有機層，濃縮得?(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉氨基甲酰氯。

所述縛酸劑為嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。本發明優選三乙胺。

?(R)-3-奎寧環醇金屬鹽（Ⅲ）為(R)-3-奎寧環醇鉀鹽（Ⅲ）或(R)-3-奎寧環醇鈉鹽（Ⅲ）。

制備(R)-3-奎寧環醇金屬鹽（Ⅲ）的步驟為：將(R)-3-奎寧環醇加入到溶劑中，攪拌溶解后，在冰水浴下加入氫化鈉或氫化鉀，加完后攪拌3-10分鐘，撤去冰水浴，繼續攪拌得到(R)-3-奎寧環醇鈉或(R)-3-奎寧環醇鉀溶液；溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環。本發明優選二甲基甲酰胺。