[發明專利]一種異戊烯基黃酮類化合物的藥物新用途

有效

• 申請號: 201210348167.8
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102846594A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 余四旺;葉敏;黃維;喬雪;馬婉婉;劉春芳
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P29/00;A61P1/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種異戊烯基黃酮類化合物的藥物新用途，具體涉及其在制備抗炎癥性腸病和/或結直腸癌癥藥物中的應用。

背景技術

炎癥性腸病(inflammatory?bowel?disease，IBD)是一類病因復雜、臨床常見且危害嚴重的消化系統疾病，主要包括克羅恩病(Crohn’s?disease，CD)和潰瘍性腸炎(ulcerative?colitis，UC)。近年來炎癥性腸病在我國的發病率呈顯著上升趨勢，已經成為我國主要腸道疾病，其病程長，病情反復多，常進行性加重，并可能導致包括結直腸癌等多種嚴重并發癥。結直腸癌目前是世界上發病率男性第三位，女性第二位的惡性腫瘤；死亡率則在男性中排第四位，女性中排第三位；2008年全世界新診斷結直腸癌超過120萬例，導致的死亡則超過60萬例[http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/colorectal.asp]。在我國，結直腸癌的發病率和死亡率在近幾十年來呈明顯的上升趨勢。全國第二次死因調查(1990-1992年)顯示結直腸癌死亡率為5.30/10萬人；全國第三次死因調查(2004-2005年)結直腸癌死亡率為7.42/10萬人，上升了36.79％，在癌癥死亡中居第五位。2008年全國癌癥登記中心抽樣調查顯示我國結直腸癌發病率僅次于肺癌和胃癌，而死亡率也已上升到第四位，在女性中為第二位。

傳統的炎癥性腸病治療藥物包括氨基水楊酸類(偶氮磺胺吡啶，5-氨基水楊酸)、皮質激素類、免疫抑制劑(硫唑嘌呤，環孢素A，甲氨蝶呤)等。其中5-氨基水楊酸是治療輕度到中度炎癥性腸病的一線藥物，雖然對潰瘍性腸炎有效(40％-80％緩解)，但對克羅恩病的療效存在爭議。其它藥物都具有嚴重的毒副作用，限制了它們的應用。英夫利希是目前唯一證實能有效改善病程的新型生物制劑，但價格昂貴，應用一年后也只有50％的緩解率。目前結直腸癌的治療原則是以手術切除為主的綜合治療，聯合化療放療等以提高患者生存率；對于轉移擴散不能切除的結直腸癌主要采用化療聯合靶向治療和放療等方法來延長生存期和提高生存質量。目前用于結直腸癌治療的藥物主要有奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、葉酸和貝伐單抗等。但總的說來，即便是結直腸癌根治術后五年生存率仍不足50％，晚期更是不到30％。因此，發現能夠有效治療炎癥性腸病和防治結直腸癌的藥物具有重要意義和良好應用前景。

甘草是應用最為廣泛的中藥之一。在傳統醫學中，甘草被廣泛用于治療炎癥、肝臟疾病和腎上腺功能減退等。甘草具有多重藥物功效，包括解毒、抑制潰瘍、抗感染、抗病毒、抗動脈粥樣硬化以及抗腫瘤等。芍藥甘草湯、甘草瀉心湯等含甘草的中藥復方和異甘草素、甘草酸、甘草查爾酮、異甘草黃素等也被發現具有抗結腸炎和結腸癌的作用。迄今已從甘草中分離出超過400種化學成分。除了多糖外，甘草主要成分為三萜類皂苷和黃酮及其它多酚類化合物，其中黃酮類化合物就超過300種。三萜類皂苷是甘草的主要特征性成分，也是甜味的來源。甘草中的黃酮類化合物包括黃酮或黃酮醇、二氫黃酮或二氫黃酮醇、異黃酮或二氫異黃酮、查爾酮等，其中二氫黃酮和查爾酮是主要黃酮類成分，包括部分異戊烯基取代黃酮類化合物。

IAA(Isoangustone?A)屬于已知的異戊烯基異黃酮化合物，文獻已報道的生物活性包括誘導前列腺癌細胞凋亡和周期阻滯(Seon?MR等，Mol?Nutr?Food?Res.2010；54(9)：1329-39；J?Nutr?Biochem.2012；23(1)：85-92)、抗氧化(Lee?YS等，J?Sep?Sci.2010；33(4-5)：664-71)、抑制醛糖還原酶(Lee?YS等，Biol?Pharm?Bull.2010；33(5)：917-21)、抑制腎系膜纖維化和炎癥(Li?J等，Exp?Biol?Med(Maywood).2011；236(4)：435-44，韓國專利公開號KR20110060993A)、以及作為復合物中可能有效成分誘導NADPH醌氧還酶(韓國專利公開號KR101066457B1、KR20100050767A)等，但關于抗炎癥性腸病和結直腸癌的作用完全未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種異戊烯基異黃酮化合物Isoangustone?A(簡稱IAA)的藥物新用途。

本發明所提供的異戊烯基異黃酮化合物的新用途是IAA或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、前藥以及它們的混合物在下述方面的應用：1)制備抗炎癥性腸病的藥物；2)制備預防和/或治療結直腸癌的藥物；3)制備真核生物結直腸癌細胞凋亡誘導劑；4)制備NF-κB信號通路抑制劑。