[發明專利]s-油酰丙醇胺在制備降血脂、防治非酒精性脂肪肝藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210347206.2
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102824338A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 趙云;劉祖國;金鑫;米然
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/164
• 分類號: A61K31/164;A61P3/06;A61P1/16
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及s-油酰丙醇胺，尤其是s-油酰丙醇胺在制備降血脂、防治非酒精性脂肪肝藥物中的用途。

背景技術

心腦血管疾病是目前死亡率較高的疾病，而其罪魁禍首是動脈粥樣硬化，從中國人的飲食結構、飲食習慣看，造成中國人口動脈粥樣硬化的主要原因是血脂異常，主要為高脂血癥（hyperlipidemia）。高脂血癥是指血漿總膽固醇TC和甘油三酯TG的異常增高，是動脈粥樣硬化的主要危險因素，是誘發各種心血管疾病的主要病因，而心血管疾病是人類第一大殺手，其發病率和死亡率都超過腫瘤性疾病而躍居第一。據美國心臟病協會統計，心血管疾病危害了近6000萬美國人，花費近2590億美元。近年來，高脂血癥引起的各種疾病在我國有明顯增加的趨勢。因此尋找療效好、副作用小的治療高血脂的藥物是急需解決的問題。從高脂血癥的發病機制出發，尋找有效的治療蛋白是近年來研究的熱點。過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome?proliferator?activatived?receptors,PPAR)PPARα作為在高血脂形成和發展過程重均起到重要作用的轉錄調節蛋白，越來越受到人們的關注。貝特類藥物是激動過氧化物酶增殖物激活受體α的藥理性配基。PPARα激活后調節脂質代謝，誘導與脂質代謝有關的酶，促進脂肪酸的β-氧化及ω-氧化，降低血清甘油三酯，發揮調血脂的作用。因降血脂效果顯著，PPARα的合成配體已成為治療高脂血癥的一線藥物，而對于半數有效濃度更低的PPARα的天然配體油酰乙醇胺（OEA）的類似物，將使治療高脂血癥藥物開發具有深遠意義。

s-油酰丙醇胺（OPA）是本申請人自行合成的化合物（金鑫，孫翠玲，鄭劍峰.一種合成油酸的胺類衍生物的方法.中國專利：ZL200710009268.1），作為OEA的類似物，與后者在結構上僅差一個甲基，這樣使OPA的穩定性增強，也有相關藥代動力學研究也表明，經過口服給藥和腹腔注射等劑量的s-OPA和OEA時，s-OPA在大鼠血漿和肝臟中的含量要遠遠高于OEA，并且其他轉錄激活實驗也表明s-OPA對PPARα也有激活作用，且其激活能力明顯高于已經確認為PPARα激動劑的非諾貝特。

發明內容

本發明的目的是提供一種s-油酰丙醇胺在制備降血脂、防治非酒精性脂肪肝藥物中的用途。

所述s-油酰丙醇胺是一種天然PPARα激動劑。

通過藥理實驗研究發現，s-油酰丙醇胺具有明顯的降血脂，預防非酒精性脂肪肝的功效。所述降血脂是指降低血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。所述藥物是口服給藥。

具體實施方式

一、本發明采用Triton?WR1339誘導的小鼠急性高脂血癥模型，觀察s-油酰丙醇胺(OPA)對急性高脂血癥模型小鼠的血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)的影響。

本發明提供的藥效學實驗具體方法步驟及結果如下：

1、實驗動物和試劑

昆明種小鼠42只，雄性、均重18～22g，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司；許可證號：SCXK（滬）2007-0005。

Triton?WR1339，購自SIGMA公司。

菲諾貝特，購自SIGMA公司。

OEA、OPA、P58，廈門大學醫學院合成。

2、動物處理方法

昆明種小鼠，正常光照，溫度：18～25℃，濕度：40%～60%,給予普通飼料，自由飲水適應性飼養7天后，隨機分為4組，每組10只，分別為正常對照組、急性高脂血癥模型組、非諾貝特組、OPA組。除正常對照組外，實驗各組分別于當日17時腹腔注射Triton?WR1339?400mg/kg，并同時以灌胃的方式給予正常組和模型組生理鹽水、非諾貝特組濃度為100mg/kg的非諾貝特溶液、OPA組濃度為100mg/kg的OPA；于隔日早上9時（16h后）全部斷頭取血，測定小鼠血清TC、TG。

結果與分析：

s-油酰丙醇胺對急性高脂血癥小鼠血脂水平的影響參見表1。

表1??s-油酰丙醇胺對急性高脂血癥小鼠血脂的影響

肩注^###表示與正常對照組相比P<0.0001；^***表示與高脂模型組相比P<0.0001。

①從表1中可以看出，高脂模型組動物TC、TG與正常對照組相比均顯著性升高，p<0.0001，說明造模成功。