[發明專利]1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮在制備預防或治療黑色素瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210345453.9
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102920687A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 吳喬;張洪奎;黃培強;王淵;王維嘉;陳航姿;邢永振;張潔
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種有機小分子化合物，尤其是涉及1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮在制備預防或治療黑色素瘤藥物中的應用。

背景技術

黑色素瘤（melanoma）是一種能產生黑色素的高度惡性的皮膚腫瘤。黑色素瘤大多見于30歲以上成年人，發生于皮膚、粘膜，甚至內臟器官。黑色素瘤和痣有一定相關性，60%的惡性黑色素瘤是由色素痣惡變而來。近年來，黑色素瘤已經漸漸成為威脅人類健康的一種常見惡性腫瘤，特別是在西方國家。早期的黑色素瘤一般可以通過手術切除的方式得以治愈，但晚期黑色素瘤惡性程度極高，會發生淋巴道及血液轉移，治療預后效果差，致死率高，俗稱為“癌中之王”。50～80%的黑色素瘤由于癌基因B-RAF或N-RAS突變獲得持續性激活而具有很強的增殖和轉移能力。此外，許多凋亡相關基因的表達缺失或者突變也會導致黑色素瘤對放化療引起的細胞凋亡極不敏感。

達卡巴嗪(Dacarbazine，DTIC)是美國FDA批準的為數不多可用于治療晚期黑色素瘤的細胞毒藥物，但其有效率僅為7.5%～12.2%，無進展生存期（PFS）不到2個月。2011年又有2種治療黑色素瘤的藥物被美國FDA批準用于臨床。一是專門針對黑色素瘤B-RAFV600E突變的抑制劑Vemurafenib，它較傳統的達卡巴嗪標準化療的有效率提高了近10倍，但對非B-RAF?V600E突變的黑色素瘤（占黑色素瘤患者的50%）治療效果不佳。另一種是靶向免疫治療的藥物Ipilimumab，雖具有廣譜的適用范圍，但較達卡巴嗪標準化療的有效率僅提高2倍。雖然惡性黑色素瘤的治療取得了一定的進展，但是由于其高死亡率，新研制的藥物還存在治療范圍不具廣譜性及治療效果仍不理想等問題，因此，繼續尋找和篩選具有更廣譜、更高效的治療黑色素瘤的候選藥物尤其重要。

目前，1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮的藥用功能已經有部分報道。1985年，Ogata等發現，1μM和10μM的1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮，分別可抑制大鼠嗜堿性白血病細胞（RBL-1）中5-脂氧化酶產物5-HETE的產量，抑制率分別為42.7和84.0％，較之前報道的藥物BW755C的抑制率(1μM和10μM濃度的BW755C抑制率分別為0?and?58%)大為提高。實驗數據表明，1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮具有抗過敏作用，或可用于一種抗血小板凝集藥物的制備。2006年，Chapla?Agarwal等發現1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮可通過激活ATM-Chk2使細胞周期發生阻滯，從而誘導前列腺癌細胞DU145走向凋亡。

1999年，Ikeda等報道1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-壬酮是Indolylpropenone有機合成不可缺少的中間體。已有結果顯示Indolylpropenone對Hela?S3細胞生長抑制有較好的抑制作用，IC50僅0.26μM；同時Indolylpropenone也可延長白血病腹水瘤小鼠壽命的作用。而1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-壬酮作為其制備過程中的中間體，在制備抗腫瘤藥物，免疫抑制劑，自身免疫性疾病的治療藥物中也發揮著重要作用。因此，雖然1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮在其它疾病治療中的作用已被證實，但是1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮在黑色素瘤治療中的應用還未見報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮在制備預防或治療黑色素瘤藥物中的應用。

所述1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮的結構式如下：

其中，R₁＝C_nH2_n+1（n=1-17）。

所述1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮具有結構簡單，容易制備的特點。

所述1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮可以通過誘導黑色素瘤細胞死亡而有效地抑制小鼠黑色素瘤生長，具有良好的創制治療黑色素藥物的應用前景。

所述1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮可作為預防或治療各種原因引起的黑色素瘤疾病的候選藥物。

所述1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮可作為藥用載體或賦形劑或添加劑的藥物組合物，該藥物組合物具有預防和治療黑色素瘤的作用。根據本發明，用于治療黑色素瘤的藥物組合中可加入各種藥用賦形劑、添加劑或載體。

根據本發明，本發明所涉及的藥物和藥物組合還可按本領域已知方法配成腸道或非腸道給藥的其它劑型，如片劑、膠囊、粒劑、注射液等。