[發明專利]丹參酮ⅡA衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201210344390.5
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102850427A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 李宏;岳昌林;楊浦生
• 申請（專利權）人: 江蘇九旭藥業有限公司;李宏
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/58;A61P9/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 郭紅麗

技術領域

本發明涉及丹參酮ⅡA衍生物及其制備和應用。

背景技術

現代醫學臨床應用表明，丹參酮ⅡA在心血管疾病的治療，肝、腎疾病的治療，呼吸系統疾病的治療，腫瘤的治療，腦血管疾病的治療，具有良好的治療效果。

目前，已有的商品是丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，丹參注射液，丹參片，丹參膠囊，丹參酮膠囊，丹參顆粒，丹參膏，丹參沖劑，注射用丹參多酚酸鹽等。

丹參酮ⅡA和丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的缺陷主要有：在丹參酮ⅡA在溶液中對光極敏感，會發生光化反應，生成多種產物，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在較低溫度貯藏下會有析出結晶的傾向，這對于注射用藥，特別是靜脈注射用藥來說，存在一定的安全隱患。

發明內容

為了解決現有技術中存在的上述缺陷，本發明提供一種丹參酮ⅡA衍生物及其制備和應用。

本發明涉及一種丹參酮ⅡA衍生物，如式（I）所示：

本發明還涉及制備上述參酮ⅡA衍生物的方法，所述方法包括如下步驟：

（1）取1重量份的丹參酮ⅡA，與15～50重量份，優選15～20重量份，最優選15重量份的二氯甲烷，和1.5～4重量份，優選1.5～2.5重量份，最優選2重量份的鋅粉混合，得溶液1；

（2）在10～40重量份的水中溶解1～4重量份，優選1～2重量份，最優選1.2重量份的氫氧化鉀和0.5～1.5重量份，優選0.5～1重量份，最優選0.8重量份的四丁基硫酸氫銨，得溶液2；

（3）將溶液1和溶液2混合，密封條件下，加熱條件下反應，反應溫度優選為60～100℃，更優選為80～90℃，反應時間優選為4～6小時，更優選為5～6小時；

（4）取反應液中的有機相，用水洗至中性，蒸干，得殘留物1。

以上方法還可包括步驟（5）：取步驟（4）得到的殘留物1，加溶劑溶解，脫色過濾，經冷卻、析晶、過濾、洗滌后干燥。所述溶劑優選乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷或其任意比混合溶劑，更優選四氫呋喃或四氫呋喃和乙醇的混合溶劑。

本發明涉及上述方法制備的化合物，如式（I）所示：

本發明還涉及上述丹參酮ⅡA衍生物在制備治療心血管疾病藥物，治療肝、腎疾病藥物，治療呼吸系統疾病藥物，治療腫瘤藥物以及治療腦血管疾病藥物中的應用。

具體實施方式

以下列舉實施例具體說明本發明的制備方法及其應用。但本發明并不限于下述實施例。

實施例1

本實施例的的制備方法，包括如下步驟：

（1）在5升高壓反應釜中加入120克丹參酮ⅡA，1800克二氯甲烷，240克鋅粉，攪拌溶解；

（2）在3000毫升燒杯中加入1200克水，144克氫氧化鉀，96克四丁基硫酸氫銨，攪拌溶解；

（3）將步驟（2）制成的溶液加入到步驟（1）制成的溶液中，密閉高壓反應釜，加熱升溫，于80～90℃下強力攪拌反應5-6小時；

（4）反應結束，將反應液冷卻至35℃以下，打開釜蓋，抽出反應液，過濾，濾液靜置分層，分去水層，要有機層，有機層每次用1200毫升水洗滌，測水層PH值，直至洗滌水中PH值7為止，有機層蒸干，加500毫升四氫呋喃加熱溶解，加8克活性炭回流脫色40分鐘，過濾，濾液冷卻、析晶、過濾、洗滌得濕品103克。

103克濕品加400毫升四氫呋喃加熱溶解，加6克活性炭回流脫色30分鐘，過濾，濾液冷卻、析晶、過濾、洗滌得濕品76克，真空干燥，得微紅色干品58克。收率46%。熔點：180～182℃。高效液相色譜面積歸一化法純度99.2%。

經核磁共振檢測、質譜檢測、紅外檢測、紫外檢測和元素分析，確定該微紅色干品的結構式如式（I）所示，命名為3,8,8-三甲基3,4-亞甲二氧基5,6,7,8四氫菲并[1,2a]呋喃。

實施例2

本實施例的的制備方法，包括如下步驟：

（1）在5升高壓反應釜中加入120克丹參酮ⅡA，2400克二氯甲烷，300克鋅粉，攪拌溶解；

（2）在3000毫升燒杯中加入2400克水，240克氫氧化鉀，120克四丁基硫酸氫銨，攪拌溶解；

（3）將步驟（2）制成的溶液加入到步驟（1）制成的溶液中，密閉高壓反應釜，加熱升溫，于80～90℃下強力攪拌反應5-6小時；