[發明專利]使用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤治療T細胞淋巴瘤

有效

• 申請號: 201210342831.8
• 申請日: 2005-05-31
• 公開（公告）號: CN102824346A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: O.A.澳康諾爾;F.西羅特納克
• 申請（專利權）人: 斯隆－凱特林癌癥研究所
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李炳愛

本申請是申請日為2005年5月31日、發明名稱為“使用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤治療T細胞淋巴瘤”的PCT/US2005/019169的發明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請號為200580017316.0。

本申請要求申請于2004年5月30日的美國臨時申請號60/521,593的優先權，在此引入該申請作為參考。

技術領域

本申請涉及10-炔丙基-10-去氮雜氨基(deazaamino)-蝶呤的組合應用及在治療T細胞淋巴瘤中的應用。

背景技術

10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(“PDX”或“10-炔丙基-10dAM”)是已經被試驗過的并在一些情況下發現其對腫瘤治療有益的一大類化合物之一。該化合物，具有圖1所示結構，已經由DeGraw等人在“10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的合成及抗腫瘤活性”J.MedicalChem.36：2228-2231(1993)一文中公開，并顯示了其在鼠L1210細胞株中作為生長抑制劑以及較少程度地抑制化學酶二氫葉酸還原酶(“DHFR”)活性。另外，已經使用E0771鼠乳腺腫瘤模型給出所述化合物的抗腫瘤性質的一些結果。由于在試驗中所使用的小白鼠的數量少(每劑量3個)、缺少量化該數據可靠性的標準偏差信息、以及所使用的最高劑量對所述小白鼠實際上是有毒的的事實，因而該數據是不可靠的。盡管如此，假定該數據對于藥物在治療人類腫瘤中的效果具有一些預示價值，它最多預見藥物，以同等水平的耐受量，其具有可與氨甲喋呤相比的性質抑或稍微比氨甲喋呤好的性質。

PCT公開號WO98/02163公開了令人驚訝的觀察結果，即當在異種移植模型中試驗它們抗人類腫瘤的效果時，更高純化的PDX組合物目前已被證明是遠勝于氨甲喋呤(“MTX”)而且甚至優于更新的臨床候選藥依達曲沙(edatrexate，“ETX”)。此外，10-炔丙基-10-dAM顯示出對于治療腫瘤的令人驚訝的能力，即在治療停止之后數周也沒有腫瘤生長的跡象。因此，可以根據本發明使用含有10-炔丙基-10dAM的高純化組合物來治療腫瘤，所述腫瘤既包括實體腫瘤又包括白血病。針對在治療人類乳腺瘤及人類肺癌中的應用，對所述組合物進行說明。

對于PDX的后續研究表明其自身及與其他治療劑組合都是有用的。例如，Sirotnak等人在臨床癌癥研究(Clinical?Cancer?Research)第6卷，第3705-3712頁(2000)報道了PDX與丙磺舒的共同給藥，丙磺舒是一種cMOAT/MRP-類胞膜ATP酶抑制劑，大大增強了PDX在體內抗人類實體腫瘤的效果。PDX以及PDX與基于鉑的化療劑的組合已經被證明對于抗間皮瘤是有效的。(Khokar等人，Clin.Cancer?Res.7：3199-3205(2001)。

術語“淋巴瘤”是指多種疾病狀態，包括非何杰金氏(Non-Hodgkins)淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、何杰金氏(Hodgkin′s)病、伯基特氏(Burkitt?′s)淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤以及淋巴瘤性轉移。在大多數情況下，淋巴瘤以癌性B細胞的存在為特征。但是，在T細胞淋巴瘤中，所述疾病狀態以癌性T淋巴細胞為特征。

發明內容

根據本發明，使用PDX治療T細胞非何杰金氏淋巴瘤。因此，根據本發明的一個方面，提供一種治療T細胞非何杰金氏淋巴瘤的方法，其包括給患有淋巴瘤的病人服用治療有效量的PDX。對人的初步臨床結果已經表明該治療是顯著有效的，甚至對于其他治療方式難以治療的淋巴瘤而言。

附圖說明

圖1給出PDX和氨甲喋呤的結構；

圖2給出根據現有技術制備的不純的10-炔丙基-10dAM制劑的HPLC；

圖3給出根據本發明的高純化PDX制劑的HPLC；

圖4給出在制備根據本發明的化合物中有用的合成路線圖；以及

發明詳述

本申請涉及10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤在治療T細胞淋巴瘤中的應用。

T細胞淋巴瘤是其中病人的T細胞被確定是癌性的淋巴瘤。T細胞淋巴瘤包括多種情況，其包括但不限于：

(a)成淋巴細胞性淋巴瘤，其中惡性腫瘤出現于來自胸腺的原始淋巴前體；