[發明專利]蘋果酸阿莫曲坦的制備方法

無效

• 申請號: 201210342824.8
• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN102827062A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 謝義鵬;彭熙林;周維蘭;李元波;藍海
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;C07C51/41;C07C59/245
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 李世喆

1.一種蘋果酸阿莫曲坦的制備方法，其特征在于，包括步驟：

1)使4-(1-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼與4-氯丁醛縮二乙醇反應得到相應的苯腙，然后直接在酸性條件下環化形成ATP-2，即3-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚；

2)ATP-2在甲醛與硼氫化鈉作用下甲基化得到ATP-3，即阿莫曲坦堿粗品；

3)ATP-3粗品分別在富馬酸和水楊酸的乙醇溶液中成鹽析晶，得到精制的ATP-3；

4)使精制的ATP-3與DL-蘋果酸在甲醇中發生反應，即得蘋果酸阿莫曲坦。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)為：在氮氣保護下，使4-(1-吡咯烷基磺酰基甲基)苯肼與4-氯丁醛縮二乙醇在甲醇和濃鹽酸存在的條件下，按1∶1-1.5的摩爾比發生反應得到相應的苯腙，然后直接在pH值4.5±0.5的酸性條件下加入磷酸氫二鈉，加熱回流10±1h，環化形成ATP-2。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)為：將ATP-2溶于甲醇中，然后向其中滴加甲醛的甲醇水溶液和硼氫化鈉溶液，在10-15℃下使ATP-2發生甲基化反應，得到阿莫曲坦堿粗品。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)為：ATP-3粗品分別在富馬酸和水楊酸的乙醇溶液中成鹽析晶各2次。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，先將ATP-3粗品在富馬酸的乙醇溶液中成鹽析晶，然后置于水楊酸的乙醇溶液中成鹽析晶，重復該操作1次。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，還包括對析出的晶體進行真空干燥的步驟，真空干燥的溫度為35±5℃，時間3-4h。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)為：將精制的ATP-3溶于甲醇中，然后向其中滴加DL-蘋果酸的甲醇溶液，回流1h后，在0-5℃下攪拌3-4h，析出的固體即為蘋果酸阿莫曲坦。

8.根據權利要求1-7任一項所述的制備方法，其特征在于，還包括對步驟4)得到的蘋果酸阿莫曲坦進行精制的步驟。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，其是將步驟4)得到的蘋果酸阿莫曲坦置于水楊酸的乙醇溶液中成鹽析晶，并對析出的晶體真空干燥。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，真空干燥的溫度為40±5℃，時間4-6h。