[發(fā)明專利]TNF-α受體-抗體融合蛋白在制備治療糖尿病周圍神經病變藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2012-09-17
• 公開（公告）號: CN103656620A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 陳英輝;施曉紅;許國雄;李炳;陳碧琴
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬金山醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P3/10;A61P25/02;A61P25/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發(fā)明涉及細胞因子TNF-α受體-抗體融合蛋白的用途，具體地說，是TNF-α受體-抗體融合蛋白在制備治療糖尿病周圍神經病變藥物中的應用。

背景技術

糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，是全球患病率最高的疾病之一。隨著社會經濟的快速發(fā)展，人們生活方式的改變及人口的老齡化，糖尿病的發(fā)病率逐年上升。據統(tǒng)計，全世界糖尿病患者人數已超過1億，隨著糖尿病發(fā)病率的上升，糖尿病神經病變的發(fā)病率亦在不斷增長。糖尿病神經病變按神經解剖可分以下幾類：周圍神經病變、植物神經病變、顱神經病變、脊髓病變和腦部病變。其中糖尿病周圍神經病變（Diabetic?Peripheral?Neuropathy，DPN）是最常見的慢性并發(fā)癥，約60-90%的糖尿病患者合并周圍神經病變。DPN包括對稱性周圍神經病變、不對稱性周圍神經病變和神經根病變。最常累及的有股神經、坐骨神經、正中神經、橈神經、尺神經、腓腸神經及股外側皮神經等。早期癥狀以感覺障礙為主，但電生理檢查發(fā)現(xiàn)運動神經及感覺神經均有累及。感覺異常有麻木、蟻走、發(fā)熱、觸電樣感覺，往往從遠端腳趾上行可達膝上，患者有穿襪子與戴手套樣感覺。感覺障礙嚴重的病例可出現(xiàn)下肢關節(jié)病及潰瘍。當累及運動神經時，肌力常有不同程度的減退，晚期有營養(yǎng)不良性肌萎縮。研究發(fā)現(xiàn)DPN是造成糖尿病患者下肢、足部慢性難治性潰瘍、干性壞疽、濕性壞疽、截肢（趾）的主要原因。而且DPN發(fā)病隱匿，約40%-60%的患者無明顯癥狀。在糖尿病早期，臨床上周圍神經病變癥狀及體征多不明顯，但其神經結構、功能可能已受到損害，即周圍神經出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘改變，并常伴有軸突變性。

目前DPN病因尚未完全闡明，既往研究認為是由于多種因素包括遺傳因素引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂和血管異常所致，其主要有以下學說：多元醇途徑學說、非酶促蛋白糖基化學說、脂代謝異常學說、氧自由基損傷學說、神經營養(yǎng)因子缺乏學說。臨床上針對以上發(fā)病機制的治療包括控制血糖、血壓、血脂，營養(yǎng)神經，抗氧化及改善微循環(huán)等，但效果不甚理想。一項研究顯示，盡管進行強化綜合干預治療，平均隨訪13.3年，仍有55％的DM患病。因此提示可能存在其他因素在DPN中扮演重要角色。最近有證據表明免疫因素參與了DPN的發(fā)生。由于遺傳背景的差異，部分患者可能更易于發(fā)生自身免疫紊亂，一般情況下，血-神經屏障的保護作用使循環(huán)中的T細胞處于免疫耐受狀態(tài)。長期高血糖可破壞神經的血管屏障，同時神經髓鞘蛋白糖基化后其抗原性改變，因此血循環(huán)或組織中的單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和神經系統(tǒng)的膠質細胞可特異性識別糖基化的神經髓鞘、暴露的外周神經抗原，或胰腺和外周神經共同抗原，吞噬后引起神經髓鞘脫失和自身抗原成分的進一步暴露。同時，活化的免疫細胞可過度表達一系列細胞因子，如TNF-α、IL-1β等。

前期研究證實DPN患者和模型大鼠血液中TNF-α表達升高。TNF-a作為一種重要的多功能的免疫細胞因子，參與許多炎性、傳染性和自體免疫疾病的發(fā)展進程，具有殺傷或抑制腫瘤細胞、提高中性粒細胞的吞噬能力、刺激產生其他細胞因子的作用。DPN的病理改變是無髓鞘神經纖維軸突變性，而有髓鞘神經纖維節(jié)段性或彌漫性皺縮，脫髓鞘。其中自身抗原成分暴露引起的免疫反應是導致脫髓鞘的主要原因。T細胞在這些抗原的作用下產生一系列的細胞因子（包括TNF-a等），后者上調了自身免疫應答，介導了炎癥反應過程。另外發(fā)現(xiàn)，TNF-a對少突膠質細胞具有毒性作用，能引起脫髓鞘改變，并能刺激單核細胞、內皮細胞分泌IL-1β和IL-6等炎癥因子，以放大或間接增強其本身效應。同時TNF-a尚可抑制血管內皮細胞一氧化氮合酶（NOS）的活性，減弱NO所致的血管舒張作用，并促進多種生長因子、細胞粘附因子的表達，引起內皮功能紊亂和病理改變最終導致管腔狹窄、血流動力學異常、灌注降低，損害了營養(yǎng)神經的血管。

然而，現(xiàn)有研究僅證實DPN患者和模型大鼠血液中TNF-α表達升高，卻并不能證實TNF-a在DPN發(fā)病機制中所起的作用，因而無從得知抑制TNF-a對阻止DPN的發(fā)展能否起積極作用。