[發明專利]頭孢米諾鈉化合物晶體及其制備方法和含有該化合物晶體的無菌粉針

有效

• 申請號: 201210341373.6
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN102838623A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 朱正兵;張金花
• 申請（專利權）人: 海南合瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/12;A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發明屬于藥物化合物的制備領域，具體地說涉及一種頭孢米諾鈉化合物晶體及其制備方法，以及含有該化合物晶體的無菌粉針。

背景技術

頭孢米諾鈉，英文名：Cefminox?Sodium，其化學名稱為：（6R，7S）-7-[[[[（S）-2-（2-氨基-2-羧基乙基）巰]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₆H₂₀N₇O₇S₃Na，分子量：541.57，化學結構式為下式（I）：

式（I）

頭孢米諾鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，對革蘭氏陰性和陽性均具有較好的抗菌作用，特別對大腸桿菌、克雷白桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬及脆弱擬桿菌有很強的抗菌作用。其作用機理是對β-內酰胺類抗生素通常作用點的青霉素結合蛋白（pBP）顯示很強親和性，可抑制細胞壁合成，并與肽聚糖結合，抑制肽聚糖與脂蛋白結合已促進溶菌，在短時間內顯示很強殺菌力。臨床上可用于由以上細菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及敗血癥。

US4357331，首次公開了化合物米諾及其鈉鹽以及其合成制備方法。US4555404，公開如下式（II）頭孢米諾鈉的七水合物及其制備方法，制備方法為將合成產物頭孢米諾鈉，溶解于水和親水性溶劑的混合溶劑系統，在低溫條件沉淀析出制得，所述親水性溶劑包含醇溶劑，如乙醇、異丙醇、醚溶劑，如四氫呋喃、二氧六環，酮溶劑，如丙酮，氨溶液，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，亞砜溶劑，如二甲亞砜，腈溶劑，如乙腈等。

式（II）

文獻（頭孢米諾鈉的合成工藝和質量標準研究，王浩，2007年12月，天津大學碩士論文）公開了一種無菌頭孢米諾鈉七水合物的精制方法，方法為將頭孢米諾鈉七水合物粗品3.52kg溶于23.7L去離子水中，溶解后，加入針劑用活性炭0.3kg，攪拌30分鐘后先進行粗過濾，然后用0.2μm微孔濾膜過濾到200L搪瓷玻璃罐中，在攪拌下加入丙酮50L，使結晶，攪拌1小時，再輸入74L丙酮，攪拌1小時（冷卻），使結晶完全，過濾并收集無菌頭孢米諾鈉七水合物，干燥得3.04kg左右（收率約65%）。

藥物的結晶水合物及其晶型物理形態影響著藥物制劑的開發，同時不同結晶水合物及其晶型可能產生不同的生物利用度，為了促進頭孢米諾鈉藥物的開發和使用，本技術領域仍需適合藥物配制的、高純度的、良好穩定性的頭孢米諾鈉水合物及其晶型。

CN102363621A公開了一種頭孢米諾鈉六水合物，其在X射線衍射圖中已2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°處有峰。該頭孢米諾鈉六水合物結晶純度高（＞99.5%）、穩定性好，易于藥物組合物的配制和使用。本發明還提供該頭孢米諾鈉六水合物的制備方法及含有該水合物的藥物組合物，該制備方法工藝簡單，在常溫條件下即可制備，易于產業化生產。

CN102276630A公開了一種頭孢米諾鈉結晶化合物，所述的頭孢米諾鈉結晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.°6處顯示出特征衍射峰。本發明還涉及一種含有所述頭孢米諾鈉結晶化合物的頭孢米諾鈉組合物粉針，所述組合物粉針組分為：所述頭孢米諾鈉結晶化合物95～100份，苯甲酸鈉0.1～1份。

然而與同類其他藥物一樣，頭孢米諾鈉在臨床上常引發過敏性休克反應，嚴重威脅著患者的安全。研究證明，引發β-內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。降低頭孢米諾鈉原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩定性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低，是降低過敏性休克反應發生的有效途徑。

發明內容

本發明的第一目的就在于提供一種頭孢米諾鈉化合物晶體，該化合物晶體較現有技術相比，具有較低的高分子聚合物含量，較優良的穩定性，高分子聚合物的含量隨著貯存時間的延長，其增加不明顯。

本發明的第二目的在于提供一種上述頭孢米諾鈉化合物晶體的制備方法，該方法工藝簡單，常溫條件下就可實現。

本發明的第三目的在于提供一種含有上述頭孢米諾鈉化合物晶體的無菌粉針。