[發明專利]7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及制備與用途

有效

• 申請號: 201210340355.6
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN102875549A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 劉滔;胡永洲;董曉武;嚴晶穎;何俏軍;楊波;羅沛華
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4545;A61K31/5377;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬有機化合物制備，主要涉及7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

細胞周期的健康運行，依賴于完善的細胞周期調控機制對眾多細胞周期事件順次完成的精密監控，從而推進細胞周期各時相的穩定運作和有序轉換。其中，作為細胞周期調控機制的核心調控者，周期蛋白依賴性激酶（cyclin?dependent?kinases,?CDKs）在眾多參與細胞周期調控的蛋白激酶中脫穎而出，受到抗腫瘤藥物研發人員的密切關注；同時哺乳動物實驗表明，分裂間期CDKs（CDK2，CDK4和CDK6）之間存在著代償性互補現象，而其中只有CDK1在細胞周期調節中表現出一定程度的功能唯一性及不可替代性，其主要通過與Cyclin?B蛋白結合形成復合物進而調節細胞周期中G₂期的進行以及向M期（有絲分裂期）的過渡。此外，近期研究證明，對CDK1激酶的抑制將有效誘導腫瘤細胞凋亡，同時只引起正常細胞的短時可逆性周期停滯。上述多項研究結果皆有力地證實了CDK1激酶作為腫瘤治療靶點將在提高藥物選擇性、降低毒副作用等方面表現出顯著優勢。對腫瘤細胞中過度表達的CDK1激酶進行抑制，從而有效遏制腫瘤細胞增生將成為一項極具潛力的腫瘤治療策略。?

迄今為止，國內外研究中已報道的CDK1小分子抑制劑皆為ATP競爭性抑制劑，而作為最早出現的CDK1抑制劑之一，嘌呤類衍生物一直是設計新型強效CDK小分子抑制劑的研究熱點，在目前進入II/III期臨床試驗及臨床前試驗的CDK小分子抑制劑結構類型中占據較大比例，受到研發人員的廣泛關注，是極具開發潛力的CDK1抑制劑結構類型之一。?

如目前已進入臨床II期試驗的嘌呤類CDK小分子抑制劑R-roscovitine（Seliciclib或CYC202,?CDK1/cyclin?B?IC_50?=?0.45?μM,?CDK2/cyclin?E?IC_50?=?0.7?μM）及目前剛剛進入臨床II期研究的嘌呤類CDK小分子抑制劑SCH?727965（Figure?1-1,?CDK1/cyclin?B?IC_50?=?3?nM,?CDK2/cyclin?E?IC_50?=?1?nM）等，都顯示了較強的抑制腫瘤細胞增殖活性及顯著的CDK1激酶抑制活性，為嘌呤類似物在該領域的后續研究提供了堅實基礎與新的方向。?

發明內容

本發明的第一個目的是提供一類結構新穎的未見文獻報道的7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽。所述衍生物具有以下結構通式：?

??

?Ⅳ

其中：

Ar為無取代、單取代的苯環或芳雜環，其中單取代苯環上的取代基為氟、氯、溴、硝基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基及2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶環；芳雜環選用吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃或吡咯；

n為0或1；?

R₁與R₂相同或不同，選用氫、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基及羥烷基；或者NR₁R₂為取代的六元環，其六元環可為哌啶、嗎啉或哌嗪。

本發明的第二個目的是提供7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮雜吲哚衍生物及其藥用鹽的制備方法，通過以下步驟實現：?

本發明制備的合成路線：

?

根據上述反應可制得目標產物Ⅳ。其中化合物Ⅰ可按照文獻方法（Schmid,?S.?et?al,?Org?Biomol?Chem.?2005,?3,?3408.），通過相應的氨甲基芳雜環（氨基芳雜環）與2，6-二氯-3-硝基吡啶反應，并經由Boc保護（在四氫呋喃溶液中以二甲氨基吡啶為催化劑，于室溫下與二碳酸二叔丁酯反應9小時）后制得。其反應如下所述：

（1）在極性溶劑中，于堿性條件及50-80℃反應溫度下，化合物Ⅰ與相應的胺類化合物發生烷基化反應生成化合物Ⅱ，所得產物經柱層析可得純品。極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇及二甲亞砜等，堿性物質可選用碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種。

（2）在化合物Ⅱ的無水四氫呋喃溶液中，于氮氣保護、-78℃反應溫度下滴加乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，并在-20℃條件下反應16-24小時生成化合物Ⅲ，反應結束后在溶液中加入20%的氯化銨溶液進行淬滅，所得產物經柱層析可得純品。?