[發明專利]異紫堇堿衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210340250.0
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN103664782B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發明（設計）人: 柳軍璽;邸多隆;劉言娟
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;A61P35/00
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司62002
• 代理人: 方曉佳

技術領域

本發明涉及天然有機化合物的半合成轉化，屬于有機合成化學領域，具體的講，本發明涉及一種以異紫堇堿（英文名isocorydine）為原料，通過化學轉化，合成制備一系列異紫堇堿的衍生物，該類化合物通過實驗研究表明具有較好的細胞毒活性，可以作為抗癌藥物。

背景技術

阿樸菲類生物堿是異喹啉生物堿中的一類，該類生物堿廣泛存在于20個科100多屬的植物中，包括木蘭科、防己科、大戟科、樟科、馬錢科、番荔枝科、馬兜鈴科、小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科等。阿樸菲類生物堿具有多方面的藥物活性，包括抗氧化、抗血小板凝聚、抗癌、抗驚厥、抗痙攣、抗瘧疾、抗原蟲、抗脊髓灰白質病毒、細胞毒性、抗帕金森病等。這類天然產物和它們的合成衍生物是發展能治療多種疾病的藥物的先導。?

異紫堇堿是一種典型的阿樸菲類生物堿，它存在于防己科植物白線薯（Stephania?brachyandra?Diets）的塊根，罌粟科植物紫堇(Corydalis?tuberosa?DC)?的塊莖中，同時也存在于多種不同科屬的其他植物中。

禿瘡花（Dicranostigma?leptopodum），又名紅茂草、禿子花、勒馬回（陜西），二年生或多年生草本，產云南西北部、四川西部、西藏南部、青海東部、甘肅南部至東南部、陜西秦嶺北坡、山西南部、河北西南部和河南西北部。生于海拔400－2900米的草坡和路旁，田埂、墻頭、屋頂也常見。根及全草藥用，全草有清熱解毒、消腫止痛、殺蟲等功效；治風火牙痛、咽喉炎、扁桃體炎、淋巴結核、禿瘡、瘡癤疥癬、癰疽。

天然產物化學成分研究表明禿瘡花中主要含有阿撲菲類異喹啉生物堿（暢行若,?禿瘡花化學成分及組織形態研究.?藥物分析雜志,?1982,?2,?273-277.），該類生物堿大都具有鎮痛，鎮靜及腎上腺能受體樣作用，部分化合物具有抗癌活性。

發明人在對罌粟科禿瘡花屬植物禿瘡花化學成分及抗癌活性成分的篩選研究中，發現該植物中含有大量的異紫堇堿，它的含量雖然豐富但是其抗癌活性較差（柳軍璽,?禿瘡花生物堿類化學成分研究,?中草藥,?2011,?42,?1056-1058.）。2000年，Wright?CW等的研究中發現異紫堇堿對KB細胞沒有細胞毒性(Wright?CW,?In?vitro?antiplasmodial,?antiamoebic,?and?cytotoxic?activities?of?some?monomeric?isoquinoline?alkaloids,?J?Nat?Prod,?2000,?63,?1638-1640.)。在You等的研究中發現異紫堇堿對一系列人類腫瘤細胞株都沒有細胞毒活性(You?M,?(-)-Roemerine,?an?aporphine?alkaloid?from?Annona-senegalensis?that?reverses?the?multidrug-resistance?phenotype?with?cultured-cells,?J?Nat?Prod-lloydia,1995,?58,?598-604)。

發明人的前期抗癌活性化合物篩選研究中，通過半合成對異紫堇堿進行結構改造，得到的異紫堇二酮(isocorydione)，其抗癌活性得到了明顯改善（專利申請號：201110085388.6，201110085389.0）。由此可見，該類化合物通過化學結構的衍生和改造，其生物活性可以得到顯著地提高，同時該類化合物的脂水分配系數可以得到顯著改觀，基于此本申請專利對阿樸菲類生物堿進行化學結構的衍生化改造，得到一系列具有較好抗癌活性和適宜脂水分配系數的化合物。