[發明專利]一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑及制備方法

無效

• 申請號: 201210338716.3
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN103655472A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 程一林;馬建國;周玉琢;王北;沈文
• 申請（專利權）人: 南京康來福醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/407;A61K47/12;A61K47/02;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體來說，本發明設計一種非甾體抗炎藥酮咯酸氨丁三醇鼻腔給藥系統。

背景技術

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac?Tromethamine)屬于非甾體抗炎藥物。臨床主要用于中、重度疼痛如術后、骨折、扭傷、牙痛及癌性通等的止痛。它是一種環氧化酶抑制劑，可選擇性阻斷花生四烯酸的環氧化酶和前列腺素的生成，從而發揮優異的鎮痛、抗炎及退熱效能。其不直接作用于阿片受體，因而無成癮趨勢，更無中樞神經或麻醉性鎮痛劑的不良反應。

酮咯酸主要的毒副作用靶器官是胃腸道和腎臟，口服片劑容易引起幽門部與十二指腸上端之間發生潰瘍和出血甚至穿孔。而注射劑處方中含有乙醇等有機溶媒，有一定的毒性。注射劑臨床使用不方便，注射疼痛，病人耐受性，順從性不好。另外酮咯酸氨丁三醇常常與嗎啡合用增強鎮痛效果，但乙醇對嗎啡的代謝有一定的影響，增大不良反應發生概率，因而臨床上使用傳統注射劑有增大不良反應的危險性。

發明內容

鑒于傳統的酮咯酸氨丁三醇的片劑和注射液的不足，本發明開發了一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑新劑型。本品的開發旨在為急性中度和中重度疼痛門診患者提供一種方便、有效和快速作用的鎮痛選擇。為急性疼痛門診患者提供一種替代常用的阿片類處方藥的非麻醉劑和易于使用的產品。

本品鼻腔噴霧給藥后，可以迅速通過鼻黏膜吸收，吸收速度與肌肉注射相當，可與肌內注射劑同樣快地達到峰濃度，故可以迅速發揮療效。相比肌肉注射，31.5毫克劑量的酮咯酸噴鼻的給藥途徑的生物利用度約為60％。

本品鼻腔給藥，使用方便、起效迅速、副作用極小，克服了口服、注射給藥的副作用。

本發明為鼻腔粘膜給藥，不加防腐劑抑菌劑無菌制劑。避免了防腐劑抑菌劑對鼻腔粘膜的損害。本品經鼻粘膜吸收而發揮局部或全身治療或預防作用。鼻腔粘膜給藥無首過效應，生物利用度高，吸收迅速，3～5分鐘即刻起效，30分鐘左右到達頂峰，適于自我快速鎮痛。

鑒于傳統的酮咯酸氨丁三醇注射劑和口服片劑有上述的不足，本發明以一種緩沖液作為穩定劑，提供穩定性好、刺激性小、方便、起效迅速、副作用極小的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，從而增進患者用藥順應性及臨床用藥的便利性。

實驗證明(見[0156])：該藥物的pH值須在一定范圍pH值6.9-7.9，才能確保有效性、安全性、穩定性，所以需要用酸堿或緩沖劑來調整。不加緩沖鹽的酮咯酸氨丁三醇溶液極不穩定，溶液容易發生降解、變色，含量降低等副反應，從而影響藥物的療效，增加副作用。

本發明第一方面是提供一種酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，其特征在于，以重量百分比計算，其含有1至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10％的緩沖劑和0.001至5％的pH值調節劑。

本發明所屬百分比均為重量百分比。

本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，優選含有10至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.1至5％緩沖劑和0.01至2％的pH值調節劑。

本發明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔噴霧劑，更優選含有10至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.1至3％緩沖劑和0.05至1％的pH值調節劑。

根據本發明，所述緩沖劑為無水或含結晶水的磷酸鹽溶液、醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、三乙胺緩沖溶液、硼砂緩沖液等，或其混合物。優選磷酸鹽緩沖液，可含但一種或一種以上磷酸鹽，依不同比例混合而成。