[發明專利]一類含萘環的三芳基吡唑啉類衍生物及其制法

在審

• 申請號: 201210338382.X
• 申請日: 2012-09-13
• 公開（公告）號: CN103664784A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 朱海亮;張飛;楊雨順;楊汶;張雁濱;王曉亮;湯劍鋒
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D231/06
• 分類號: C07D231/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類含萘環的三芳基吡唑啉類衍生物及其制備方法。

背景技術

含有吡唑啉結構的化合物廣泛存在并具有多樣的生物活性，除作為除草劑、殺蟲劑和植物生長調節劑被應用于農藥外，在生物醫藥領域也有著十分重要的地位。現有上市藥物可樂定(clonidine)即是此類化合物，作為中樞降壓藥，能夠通過抑制血管運動中樞，使外周交感神經功能降低從而引起降壓。此外，吡唑啉類衍生物還具有廣譜抗菌活性，對于白血病和腫瘤也有效。以此類結構為核心衍生出一系列新型骨架結構，對于尋找高效低毒、高選擇性的藥物前體具有重要意義。

通過計算機輔助藥物設計引入的萘環結構具有一定的殺生能力并被廣泛應于合成醫藥中間體，由于其結構與藏紅花酸、番茄紅素、維生素A等具有一定相似性，對于改善化合物的生物活性有所裨益。

基于以上研究我們合成了一系列含萘環的三芳基吡唑啉類衍生物，此類化合物作為潛在的骨架結構，對于開展合理的分子設計和從天然生物活性物質中篩選新型活性分子，有著重要的理論指導價值，對在此基礎上展開的系統性研究也有著先行者般的實際意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的含萘環的三芳基吡唑啉類衍生物及其制備方法。

本發明的技術方案如下：

一類含萘環的三芳基吡唑啉類衍生物，其特征是它有如下通式：

結構式中R₁為如下基團之一：

R₂為如下基團之一：

特別的，當R₁為對溴苯基時，R₂為1-萘基；當R₁為對甲氧基苯基時，R₂為2-萘基。

一種制備上述含萘環和吡唑啉結構的硫脲類衍生物的方法，它包括如下步驟：

步驟1.將取代基苯乙酮，萘甲醛溶于有機溶劑中，磁攪拌使混合均勻，緩慢滴入NaOH溶液，磁攪拌，常溫反應2h(TLC檢測反應進行程度)，產物以固體析出。反應結束后抽濾，并以大量的蒸餾水和冷乙醇洗滌固體，干燥，重結晶；

步驟2.將步驟1中所得產物與苯肼，以有機溶劑加熱溶解，加熱攪拌反應2h(TLC檢測)。反應結束后，冷卻，產物以固體形態析出，抽濾并以冷乙醇洗滌，重結晶得到目標化合物。

步驟1中所述的取代苯乙酮與萘甲醛的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優投料摩爾比為1∶1.05，所屬的有機溶劑為乙醇，所述的磁攪拌時間為10min，所述的萘甲醛可以分別為1-萘甲醛或2-萘甲醛，所述pH值為8-10，最優pH值為9.1，所述的反應溫度為常溫，所述的重結晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結晶；

步驟2中所述的第一步產物與苯肼的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優投料摩爾比為1∶1.05，所述的有機溶劑為異丙醇或乙醇，所述的反應溫度為75-85℃，最優反應溫度為80℃，所述的冷卻溫度為5℃以下，所述的重結晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結晶。

本發明的優點是：本發明所述的衍生物的吡唑啉骨架結構是許多藥物常見結構，作為支持結構或藥效基團都具有十分重要的地位，同時，能隨pH環境的改變為藥物前體提供親水端，為分子在體內傳輸提供了幫助；在此基礎上通過合理的分子設計引入的輔助基團萘環是醫藥中間體中常見的具有抗菌和抗腫瘤活性的結構，在增大了活性基團的比例的同時，又為分子提供了缺失的親脂端，增大了其透過生物膜的可能，有利于分子與靶標的結合。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例一：3-(4-氟苯基)-5-(萘-1-基)-1-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(化合物1a)的制備