[發明專利]4-羥基水楊酰苯胺在制備防治乙型肝炎的藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210337162.5
• 申請日: 2011-11-16
• 公開（公告）號: CN102920688A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 邵吉民;朱維良;徐志建;劉霞;陳新煥
• 申請（專利權）人: 浙江大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61P1/16;A61P31/20;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

（一）技術領域

本發明涉及4-羥基水楊酰苯胺在制備以核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide?reductase，RR）為靶標的防治乙型肝炎的藥物中的應用。?

（二）背景技術

慢性肝炎是威脅全球人類健康的嚴重傳染性疾病之一。全世界約有20多億人曾感染乙型肝炎病毒（Hepatitis?B?Virus，HBV），每年由于HBV感染而死亡的人數達100萬。HBV感染不僅是引起慢性乙型肝炎、而且是引起原發性肝癌的重要生物學因素。中國、東南亞及非洲是HBV感染的高發區，原發性肝癌的發生率顯著高于美洲中部和南部等HBV感染的低發區。慢性乙型肝炎現有的治療主要有干擾素、核苷類藥物、胸腺素，但這些藥物長期應用會出現較嚴重的毒副作用或產生耐藥，且價格昂貴。因此，尋找新型、有效的抗HBV藥物是急需解決的問題。?

核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide?reductase，RR）是細胞DNA合成限速酶。其功能是催化核糖核苷酸（NDPs）中核糖上C2位的羥基還原成氫，生成脫氧核糖核苷酸（dNDPs）。在細胞內，dNDPs經激酶作用生成三磷酸脫氧核苷（dNTPs），為DNA合成提供原料。RR酶由2個相同的大亞基（α2）和兩個相同的小亞基（β2）組成四聚體（α2β2）。R1（在人RR又稱為M1）代表α2部分，R2（在人RR又稱為M2）代表β2部分，哺乳動物中還有另一RR小亞基p53R2（在人RR又稱為M2B）。已經證明，RR高表達，或由此造成的細胞內dNTPs庫混亂，與腫瘤發生?發展密切相關。而且，RR酶的高表達增加腫瘤治療中的化療抵抗。目前靶向針對RR酶治療相關腫瘤已逐漸成為熱點與重點。?

HBV基因組為雙鏈、部分環狀的DNA，由長鏈和短鏈組成。HBV侵入機體后，在肝細胞內進行復制，在其復制過程中病毒前基因組RNA逆轉錄成為DNA并復制子代病毒DNA。HBV?DNA合成需要以dNTPs為底物。HBV通常在靜止肝臟細胞中復制較快，但靜止肝臟細胞中的dNTPs含量較低，正常情況下無法滿足HBV的復制。最近研究表明，HBV之所以能夠在靜止肝臟細胞中復制，是因其HBx蛋白能夠阻斷R2抑制性調節因子x1（Rfx1）的作用，在靜止肝細胞中選擇性激活R2基因表達，從而激活RR酶活性而使細胞能夠生成大量dNTPs，供HBV在靜止肝細胞中的自身復制需要，引起肝炎。?

4-羥基水楊酰苯胺，其結構式為：?

該化合物的分子式為C₁₃H₁₁NO₃，白色粉末狀，分子量為229.24，CAS編號為526-18-1。該化合物的通用名為柳胺酚片，目前用于肝膽病用藥，作用機制與去氫膽酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使膽汁中水分顯著增加。利膽作用較去氫膽酸強，能使Oddi括約肌松弛。此外尚有降低血膽固醇作用。?

（三）發明內容

本發明的目的在于提供4-羥基水楊酰苯胺的新用途，即4-羥基水楊?酰苯胺在制備以核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide?reductase，RR）為靶標的防治乙型肝炎的藥物中的應用。?

本發明采用的技術方案是：?

4-羥基水楊酰苯胺在制備以核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide?reductase，RR）為靶標的防治乙型肝炎的藥物中的應用。?

本申請人經實驗研究發現，該化合物能有效抑制RR酶的活性，并且其能作為RR酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞生長的能力，可發展為肝炎和腫瘤的預防及治療藥物。?

具體的，所述4-羥基水楊酰苯胺用于制備抑制乙型肝炎病毒復制的藥物。?

本發明化合物對RR酶的半數有效抑制濃度（IC₅₀）的測定結果見圖1，對HepG2.2.15細胞的IC₁₀、IC₂₅及IC₅₀的測定見表2，對HepG2.2.15細胞上清液中HBsAg的影響的測定見表3，對HepG2.2.15細胞中HBV-DNA的影響見表4。該化合物可添加藥物可接受的載體，制成常規的劑型如片劑、顆粒劑、針劑等。?

本發明的有益效果主要體現在：?

（1）本發明對已知藥物4-羥基水楊酰苯胺發掘了新的醫療用途，開拓了多個新的應用領域。?

（2）本發明發現4-羥基水楊酰苯胺是RR酶的抑制劑。?