[發明專利]一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210337022.8
• 申請日: 2012-09-13
• 公開（公告）號: CN102846608A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 潘玉;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫學技術有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/40;A61K9/28;A61P9/12;A61P3/06
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1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方。?

2、背景技術?

近年來，隨著人口老齡化的日趨發展，人們生活水平的提高和生活方式的不斷改變，各種心血管疾病的發病率也在逐漸上升。截止到2011年3月24日，我國高血壓、高血脂等慢病患者人數已上升至2億人，如此龐大的患病人群，已經引起全社會的關注。大量研究資料表明，很多高血壓高血脂病人伴有脂質代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三脂的含量較正常人明顯偏高，而度脂蛋白、膽固醇含量則較低，并且高血壓和血脂異常經常同時存在，35歲以上的人群中，高血壓合并血脂異常的患者多達3700萬。在臨床上，高血壓患者中幾乎有50％的患者同時患有高血脂癥。在同一血壓水平，血脂越高，患心腦血管疾病的可能性就越高。?

氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯，例如苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它能夠抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌，心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細胞外鈣離子通過離子通道進入細胞內來完成。?

阿托伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為他汀類降血脂藥，可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平。?

現有研究表明，氨氯地平和阿托伐他汀鈣合用可有一定的協同作用，如專利文獻CN101862329A公開了一種氨氯地平阿托伐他汀鈣藥物組合物脂質體固體制劑；CN1617717A、CN1268053A和CN101062035A公開了包括氨氯地平和阿托伐他汀的組合，主要用于治療或預防動脈和相關心臟病。?

氨氯地平和阿托伐他汀鈣兩者聯合用藥，氨氯地平成分可抑制鈣離子跨膜內向進入血管平滑肌和心肌，且具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集作用，有利于保護血管內皮功能；而其中的阿托伐他汀成分是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭?性抑制劑，可抑制平滑肌細胞(VSMCs)增殖及遷移的機制，其主要是通過使HMG-COA還原酶性降低而減少膽固醇合成，同時還能抑制TG合成，顯著減少心血管事件的發生，阿托伐他汀等可以刺激某些蛋白質，使得其調控誘導平滑肌細胞凋亡的敏感性增加，從而延緩或逆轉動脈硬化進程。兩者起到協同作用，降壓降脂效果好，服藥劑量小，大大提高了患者的順應性。?

由于氨氯地平對濕熱不穩定，如果濕法制粒并干燥后，穩定性較差，且有關物質增加；如果采用干法制粒或者粉末直接壓片的工藝，雖可避免氨氯地平對濕熱的接觸從而提高穩定性，但干法制粒和粉末直接壓片工藝對設備要求很高，粉塵污染較大，含量均勻度不易控制，且原料阿托伐他汀鈣黏性較大，流動性差，粉末直壓不易成型。本發明采用阿托伐他汀鈣濕法制粒后外加氨氯地平的方法，此方法既解決了氨氯地平的穩定性，又改善了阿托伐他汀鈣流動性的問題，同時本工藝操作簡單，適合工業化生產。?

3、發明內容

本發明提供了一種含有氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，以氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備成口服固體制劑，以片劑、顆粒劑和膠囊劑存在。制備工藝操作簡單，適合工業化生產。?

所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯在藥物組合物中重量百分比為2％-10％，阿托伐他汀鈣在藥物組合物中重量百分比為10％-40％。?

所述的藥物組合物中，含有適量的藥學上可接受的輔料，其中包括：碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、吐溫-80、二氧化硅及硬脂酸鎂。?

所述的藥用輔料在藥物組合物中所占的重量百分比分別為：碳酸鈣為10％-30％，羧甲基纖維素鈉為4％-8％，微晶纖維素為20％-30％，預膠化淀粉為10％-50％，羥丙纖維素為1％-3％，吐溫-80為1％-2％，二氧化硅為0.5％，硬脂酸鎂為0.5％。?

所述的藥物組合物給藥形式可以是片劑、顆粒劑或膠囊劑。?

所述的藥物組合物制備方法包含如下步驟：?

1)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽或酯和阿托伐他汀鈣分別過篩，備用；?

2)將碳酸鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過篩，備用；?

3)將阿托伐他汀鈣與填充劑混勻，加入粘合劑，濕法制粒，干燥后，整粒，得到顆粒I；?

4)將顆粒I整粒后得到顆粒II；?