[發(fā)明專利]一種羧酰胺化合物L(fēng)-蘋果酸鹽的結(jié)晶多晶型物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210336560.5
• 申請日: 2012-09-12
• 公開（公告）號: CN103664738A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金秋;唐鋒;李薇
• 申請（專利權(quán)）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;C07C59/245;C07C51/41;A61K31/404;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及藥學(xué)活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽的結(jié)晶多晶型物、其制備方法及其用于治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包含所述晶型作為活性成分的藥用組合物。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及的藥學(xué)活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺，參見：唐鋒，等，WO2008/067756，（2008），對多種酪氨酸激酶具有顯著的抑制活性，并且可以抑制多種人癌細(xì)胞株的增殖，可用于抗腫瘤藥物的制備。

在有機(jī)化合物中，許多物質(zhì)常具有相同的化學(xué)組成，在不同的熱力學(xué)條件（溫度、壓力、pH等）下卻能形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，我們把這一現(xiàn)象稱做同質(zhì)多晶現(xiàn)象。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”。物質(zhì)不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出了不同的化學(xué)和物理特性，包括化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速度、熔點(diǎn)等等，這些性質(zhì)可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產(chǎn)，并且會影響原料藥和制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。對于本發(fā)明而言，本領(lǐng)域存在著這樣的需求：獲得適于應(yīng)用的理化性能優(yōu)異的多晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式I所示(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽的結(jié)晶多晶型物。

本發(fā)明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽結(jié)晶多晶型物，使用輻射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2θ值為：3.04、6.18、9.34、17.60和26.32，2θ衍射角的誤差為0.2。優(yōu)選地，其具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射光譜圖。該結(jié)晶多晶形物命名為A型。

本發(fā)明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽結(jié)晶多晶型物使用輻射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2θ值為：11.62、12.58、22.40、23.50、24.12和25.64，2θ衍射角的誤差為0.2。優(yōu)選地，其具有基本如圖2所示的X-射線粉末衍射光譜圖。該結(jié)晶多晶型物命名為B型。

本發(fā)明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽B型多晶型物紅外吸收圖譜在808cm^-1、1190cm^-1、1368cm^-1、1473cm^-1、1516cm^-1、1592cm^-1、1625cm^-1、1655cm^-1、2488cm^-1、2629cm^-1、2883cm^-1、2946cm^-1、2980cm^-1、3079cm^-1、3268cm^-1、3320cm^-1處有吸收峰。優(yōu)選地，其紅外吸收圖譜基本如圖3所示。

本發(fā)明所述的(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽B型多晶型物DSC吸熱轉(zhuǎn)變在170±2℃。優(yōu)選地B型多晶型物DSC吸熱轉(zhuǎn)變在170±1℃。

本發(fā)明還提供了式I所示的結(jié)晶多晶型物（A型、B型）的制備方法。

制備A型結(jié)晶多晶型物的方法：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺加至甲醇中，加熱至回流，逐步加入L-蘋果酸的甲醇溶液，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌析晶4-12h。