[發明專利]一組新的苯并環丁烷化合物及其在化學合成中的應用

有效

• 申請號: 201210334809.9
• 申請日: 2012-09-12
• 公開（公告）號: CN102827019A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 陳言德;朱萬里
• 申請（專利權）人: 江蘇宇田生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C235/40
• 分類號: C07C235/40;C07C231/12;C07C217/58;C07C213/02;C07C235/34;C07C231/02;C07D223/16
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 杜靜靜

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及到一組新的苯并環丁烷化合物及其在伊伐布雷定制備中的應用。

背景技術

伊伐布雷定，化學名為：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并氮雜卓-2-酮，其結構如下式所示：

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伊伐布雷定臨床上可以用于治療各種心肌缺血，例如心絞痛、心肌梗塞和相關的節律紊亂，是一種治療前景非常廣闊的新一代心血管類藥物。

目前，伊伐布雷定的合成主要有以下幾種：

方法一：

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其中：R基團代表鹵素、二氧戊環、二氧己環等。

方法二：

?

其中：R基團代表鹵素、二氧戊環、二氧己環等。

方法三：

?

其中R表示取代或者未取代的、任選被全氟代的直鏈或支鏈烷基，取代或者未取代的芳基、芐基或者CH₂COOEt。

從現有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，無論哪種方法，伊伐布雷定的制備成本都較高以及制備難度大，操作繁瑣并且收率較低，工業放大生產存在一定的瓶頸。

發明內容

鑒于目前伊伐布雷定巨大的藥用價值以及其合成的較大難度，本發明提供了一組新的苯并環丁烷化合物和制備它們的方法以及由他們制備伊伐布雷定的方法，亦即提供了伊伐布雷定新的制備方法，該方法合成路線短，操作簡單，大大降低伊伐布雷定的合成難度，且成本低廉，產品收率高，具有很好的產業化基礎和應用價值。

本發明提供了一組新的苯并環丁烷化合物，其結構式分別為：

化合物III

化合物I

化合物V。

所述的新的苯并環丁烷化合物的制備方法，包括如下步驟：

化合物II

A、?化合物II即(1S)-[N-(3-鹵丙基)-N-甲基]氨甲?；?4,5-二甲氧基苯并環丁烷在溶劑中與氨基乙醛縮二甲醇在縛酸劑存在的條件下進行N烷基化反應，生成化合物III；

化合物III

B、?化合物III在還原劑存在的條件下進行還原反應生成化合物IV；

化合物IV

C、?化合物IV與3,4-二甲氧基苯乙酸進行酰胺化反應，生成化合物V。

化合物V

所述的步驟A中的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲基亞砜、富馬酸二甲酯或甲基乙酰胺。

所述的步驟A中的縛酸劑為有機堿或無機堿，優選三乙胺或碳酸鉀。

所述的步驟B是在醚類溶劑中進行，所述醚類溶劑優選四氫呋喃或1,4-二氧六環。

所述的步驟B中的還原劑為金屬硼氫化物或者金屬氫化物，優選硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫鋁鋰。

所述的步驟C中3,4-二甲氧基苯乙酸先生成酰氯再與化合物進行酰胺化反應。

所述的步驟C是在二氯亞砜中進行。

所述的新的苯并環丁烷化合物在制備伊伐布雷定中的應用：化合物V在酸存在條件下進行成環反應可以制得化合物，化合物I進行還原反應得到伊伐布雷定。

化合物I

所述的酸為鹽酸、氫溴酸或乙酸。

伊伐布雷定可以任選地轉化為其可藥用酸加成鹽，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、苯甲酸，并可轉化為其水合物。

本發明所提供的化合物III、化合物和化合物是新化合物，其可以用作化學或制藥工業的合成用中間體，尤其是用于合成伊伐布雷定及其與藥用酸的加成鹽和其水合物，合成伊伐布雷定的工藝操作簡單，成本低廉，產品收率高，大大降低伊伐布雷定的合成難度。

具體實施方式

一下結合具體實施方式對本發明進行詳細說明。

實施例1：化合物III即(1S)-[N-(3-(2,2-二甲氧基乙胺)-丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并環丁烷的制備