[發明專利]裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠及其制備方法

無效

• 申請號: 201210334742.9
• 申請日: 2012-09-11
• 公開（公告）號: CN102871951A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 李艷輝;崔媛;段潛;常晶晶
• 申請（專利權）人: 長春理工大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

1.一種裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠，其特征在于，凝膠顆粒粒徑在100~500nm尺度范圍內，水溶性抗癌藥物被鎖在透明質酸納米微凝膠空間網絡結構中。

2.根據權利要求1所述的裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠，其特征在于，所述水溶性抗癌藥物包括鹽酸阿霉素。

3.一種裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠制備方法，其特征在于，首先用酰肼類化合物將透明質酸分子上的羧基轉化成氨基，得氨基化透明質酸；其次用琥珀酰亞胺活化生物素，得活化生物素；第三在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下，將活化生物素接枝到氨基化透明質酸分子上，得生物素化透明質酸；第四將水溶性抗癌藥物和中性親和素與生物素化透明質酸溶解在水中，得裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠。

4.根據權利要求3所述的裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠制備方法，其特征在于，所述透明質酸為高分子量透明質酸，分子量為1.5~1.8?MDa，所述酰肼類化合物為己二酸二酰肼；獲得氨基化透明質酸的具體方法為：己二酸二酰肼和高分子透明質酸的質量比為1:5，己二酸二酰肼的用量為0.1?mol?equiv，分別溶于水中，透明質酸的濃度為2.5?mg/ml，然后將二者各自的水溶液混合，再加入己二酸二酰肼質量的十五分之一的固體1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，室溫攪拌1~4小時，在改性反應過程中用0.1?mol/L的鹽酸調節反應溶液的pH值，使其保持在3.5~4.7范圍內，得氨基化透明質酸。

5.根據權利要求3所述的裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠制備方法，其特征在于，所述琥珀酰亞胺為N-羥基琥珀酰亞胺；獲得活化生物素的具體方法為：生物素與N-羥基琥珀酰亞胺等摩爾，與二環己基碳二亞胺一同溶于二甲基甲酰胺溶液中，50℃水浴縮合反應10~20小時；用布氏漏斗濾除不溶性N,N'-二環己基脲(DCU)白色沉淀雜質；在濾液中逐漸加入乙醚進行琥珀酰亞胺活化生物素的沉降，當不再明顯出現琥珀酰亞胺活化生物素白色沉淀物時，將該白色沉淀物放入冰浴中1小時，搖勻，過濾，收集白色沉淀物。將白色沉淀物用50~60℃的熱異丙醇溶解，再將其置于冰浴中超過3小時至沉降完全，過濾，收集沉降物；用二甲基甲酰胺溶解該沉降物，再加入乙醚并放在冰浴中1小時以上，過濾收集沉降物，再用乙醚提取一次。最后用干燥劑五氧化二磷對過濾收集的沉降物進行干燥處理，得到N-羥基琥珀酰亞胺活化生物素。

6.根據權利要求3所述的裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠制備方法，其特征在于，獲得生物素化透明質酸的具體方法是：將質量比為22:1的氨基化透明質酸和N-羥基琥珀酰亞胺活化生物素用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖溶液溶解，室溫下反應24小時，將反應產物用MWCO?of?10000透析袋于二次水中透析24小時以上，凍干，得到生物素化透明質酸。

7.根據權利要求3所述的裝載有抗癌藥物的透明質酸納米微凝膠制備方法，其特征在于，所述水溶性抗腫瘤藥物為鹽酸阿霉素；獲得裝載有抗癌藥物靶的透明質酸納米微凝膠具體方法是：將質量比為5:1的生物素化透明質酸和鹽酸阿霉素在水中均勻混合，磁力攪拌逐滴加入中性親和素水溶液，磁力攪拌速度40~800r/min，中性親和素滴加速度5秒鐘1滴，借助大分子量透明質酸自身構象卷曲控制中性親和素與生物素的結合，實現凝膠結構形態從宏觀到納米微觀的過渡。