[發(fā)明專利]維卡格雷的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210333184.4
• 申請日: 2012-09-12
• 公開（公告）號: CN103664990A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 單佳祺;祁小偉;袁方
• 申請（專利權）人: 江蘇威凱爾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及維卡格雷的制備方法。維卡格雷是一種新型抗血小板聚集藥物。?

背景技術

式(I)所示的(S)-2-(2-乙酰氧基-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(維卡格雷)已經在中國專利申請(申請?zhí)枺?01010624329.7)和PCT專利申請(申請?zhí)枺篜CT/CN2011/000138)中公開，維卡格雷可用于制備新型抗血小板藥物(J?Med?Chem，2012，55，3342)，用以克服現有抗血小板藥物的臨床應用缺陷，如“氯吡格雷抵抗”及普拉格雷的高出血風險等。維卡格雷現已進入臨床前研究階段，有望開發(fā)成為更安全、有效的抗血小板新藥。?

中國專利申請201010624329.7所描述的制備維卡格雷的方法如下式所示：?

上述方法的缺點在于：(1)光學純的2-氯扁桃酸甲酯的璜酸酯價格昂貴，大大增加了藥物的生產成本，不利于產品的商業(yè)化推廣；(2)光學純的2-氯扁桃酸甲酯的璜酸酯非常不穩(wěn)定，容易發(fā)生消旋化而影響產品的光學純度。?

為了克服上述技術方法的不足，本發(fā)明人經過大量的研究探索，成功地采用拆分方法制備了光學純的維卡格雷。該方法化學成本低，收率高，產品的化學純度和光學純度高，且操作簡便，適于工業(yè)化生產，從而將有利于推動維卡格雷的產業(yè)化。?

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種維卡格雷的制備方法，如下式所示：?

具體包括下列步驟：?

(1)外消旋的式II化合物與式III化合物或其鹽在堿存在下反應，得到外消旋的式IV化合物；?

(2)外消旋的式IV化合物經手性酸拆分，得到(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(式V化合物)，所采用的手性酸為樟腦璜酸、酒石酸或二苯甲酰酒石酸；?

(3)式V化合物或其鹽與醋酸酐或乙酰氯在堿存在下反應，得到維卡格雷；?

在上述反應式中，R¹為1～6個碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或X取代的苯基，其中X為1～3個碳的烷基、鹵素、腈基、硝基或三氟甲基，并且X基團位于苯環(huán)的2、3或4位。?

在上述步驟(1)中，優(yōu)選的式II化合物是：2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、2-(2-氯苯基)-2-(4-氯苯磺酰氧基)乙酸甲酯、2-(2-氯苯基)-2-苯磺酰氧基乙酸甲酯、2-(2-氯苯基)-2-甲磺酰氧基乙酸甲酯、2-(2-氯苯基)-2-三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯或2-(2-氯苯基)-2-(2-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯；所采用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、?三乙胺、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7；所采用的溶劑選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或多種的混合溶劑；反應溫度為零下20℃至100℃；式III化合物的鹽選自其鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟甲磺酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或氫溴酸鹽。?

在上述步驟(2)中，優(yōu)選的拆分劑是L-(-)-樟腦磺酸；所采用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一種或多種溶劑的混合物，優(yōu)選丙酮作為溶劑。?

在上述步驟(3)中，所采用的堿選自三乙胺、氫化鈉、氫化鉀、1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7、吡啶、二異丙基乙胺、二異丙胺基鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；所用的反應溶劑選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或多種的混合溶劑；反應溫度為零下20℃至100℃。?

本發(fā)明的另一個目的是提供一種高光學純度維卡格雷的制備方法。其特征在于，可以將低光學純度的維卡格雷通過打漿或者重結晶的方法提高其光學純度，最終得到高純度的維卡格雷。?