[發明專利]低溫不對稱催化制備(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法

無效

• 申請號: 201210330544.5
• 申請日: 2012-09-10
• 公開（公告）號: CN103664609A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李新涓子;汪迅;李勇剛;張兆國;高艷;呂興紅;沈小良;王卓;夏小波
• 申請（專利權）人: 安徽安騰藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/343;C07B53/00;B01J31/24
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技術領域

本發明涉及一種制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，更具體地說涉及一種采用金屬鈀和具有C2對稱軸的雙齒手性膦配體SunPhos合成作為催化體系不對稱化高效制備方法。?

背景技術

60年代以前，以非均相催化為主。非均相的不對稱催化只能得到10－15%?e.e.的產物。1965年Wilkson發現了均相催化劑，Rh(Ph₃P)₃Cl,?溶解度好，活性高。1968年Honer?和Knowles分別報道了雙鍵的不對稱均相催化氫化反應。1971年Kagan取得了突破性的進展，用DIOP催化得到了72%?e.e.的產物。1972年Knowles用DIPAMP手性催化劑獲得了大于95%?e.e.的對映選擇性。隨后催化劑種類越來越多，體系越來越完善，適用的底物越來越廣。?

(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯是藥物和農用化學品中的重要含氟手性酯，這種含氟手性酯的合成一般在具有光學活性配體的過渡金屬配合物存在下使三氟丙酮酸乙酯（ethyl?trifluoropyruvate)與各種烯烴反應，若光學純度低于95%,最終產品是手性藥物，而含氟手性酯是合成產品的關鍵手性中間體，如果光學純度達不到要求，后面產品的光學純度也會下降，導致活性大幅度降低，通過Carbonyl-ene反應制備含氟手性酯是一種十分經濟、有效的方法。目前合成光學純的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯普遍問題在于：不對稱催化劑的價格較為昂貴，并且催化劑的劑量大約5%-10%個當量左右，還沒有一種特別高效的辦法可以在催化劑的用量縮減同時不影響反應的活性，這是制備該化合物的一個關鍵問題。?

發明內容

本發明的目的在于通過Pd/Sunphos的催化劑體系，實現對α-三氟甲基丙酮酸乙酯和異丁烯的不對稱催化，得到高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，提高制備效率。?

為了實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：?

一種低溫不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，所述的步驟如下：

1、制備不對稱催化劑體系Pd/Sunphos。

a）在氮氣氛圍下，避光的單口瓶中加入(S)-SunPhosPdCl₂,?丙酮和去離子水并攪拌；?

b）將稱好的的AgSF₆加入其中，體系中立刻有沉淀產生，室溫下攪拌30分鐘后用硅藻土過濾；

c）經過洗滌旋干或溶解析出過濾抽干，得到橙紅色固體或淺橙紅色固體；

2、制備(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯純品；

e）稱取適量三氟丙酮酸乙酯置于烘烤好的反應管中；

f）將催化劑配制成催化劑溶液，用注射器量取一定量并加入反應體系中，常溫下攪拌30分鐘；

g）將反應體系在冰鹽浴條件下冷卻到指定的溫度；

h）將配制一定比例的的異丁烯溶液加入到反應體系中，啟動反應；

i）反應結束后，進行后處理、蒸餾，得到所述的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯純品。

具體地說，所述的步驟1中催化劑體系由金屬鈀（Pd）和中國專利CN200610148223公開的具有C₂對稱軸的雙齒手性膦配體SunPhos制備而成，具有如下反應和化學結構式：??

所述步驟e）中溶液的溶劑為二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙酸乙酯或者其中二者以某種比例（參考下表數據）混合，其中陰離子可以是PF₆^-、BF₄^-、OTf^-?、SbF₆^-，溶劑的主要作用在于溶解催化劑便于控制反應溫度，降低副反應。

??

所述的Ar可以是苯基(L1)；4-甲基苯基(L2)；3,5-二甲基苯基(L3)；3,5-二叔丁基對甲氧基苯基(L4)。

所述步驟2中的催化反應方程式如下：?