[發明專利]一種佐匹克隆的制備方法

有效

• 申請號: 201210327647.6
• 申請日: 2012-09-02
• 公開（公告）號: CN103664952A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李光躍;丁艷
• 申請（專利權）人: 威海迪之雅醫藥化工開發有限公司;迪沙藥業集團有限公司;威海迪素制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種用于改善睡眠的佐匹克隆(Zopiclone)的制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術：

佐匹克隆為第三代鎮靜催眠藥，由法國羅納普朗克樂安(Rhone-Poulenc?Rorer)公司于80年代中期以商品名IMOVANE及AMOBAN在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。佐匹克隆具有如下化學結構式：

在佐匹克隆的傳統合成路線中，例如美國專利US3862149，鄭州大學學報(自然科學版)，1993，25，4，73-76及黃淮學刊，1996，12，4，58-60所公開的制備方法，均需要兩步反應合成中間體3：

第一步反應合成中間體7，精制后方可用于下步反應；

第二步環合反應，需要在乙酸酐、氯化亞砜、氯甲酸乙酯等試劑作用下進行，兩步粗品總收率達不到80％。

氯化亞砜屬強刺激性化學試劑，能灼傷皮膚，大量使用時必須穿戴好防護用品；乙酸酐反應殘留液呈強酸性，廢液必須經過處理才能排放，整個反應過程既不安全，也不環保。

本發明旨在通過改善中間體3的合成條件，盡量避免乙酸酐、氯化亞砜、氯甲酸乙酯等刺激性試劑的使用，減少三廢排放，從而更簡便、更環保地合成佐匹克隆。

發明內容：

本發明的主要目的是提供一種路線簡短、產率提高、適于工業生產佐匹克隆的合成工藝。

本發明的技術方案是：

一種佐匹克隆的制備方法，其特征在于：

第一步以化合物1和化合物2為原料，催化劑、堿存在下，制備化合物3，

本步驟中，催化劑選自氨基吡啶類化合物中的一種，堿選自各種有機堿或無機堿中的一種或幾種，所用溶劑選自N，N-二甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環中的一種；

第二步化合物3經硼氫化鉀還原得到化合物4，

第三步化合物4通過與化合物5反應得到化合物6佐匹克隆，

本發明所述佐匹克隆的制備方法，優選的技術方案是第一步制備化合物3所用溶劑選自二甲苯；

本發明所述佐匹克隆的制備方法，優選的技術方案是第一步制備化合物3所用堿選自三乙胺；

本發明所述佐匹克隆的制備方法，優選的技術方案是第一步制備化合物3所用催化劑為選自4-二甲氨基吡啶。

本發明的有益效果是：本發明的技術方案簡化了反應步驟，將在化合物3制備由兩步簡化為一步，提高了反應收率，縮短了反應時間，反應過程中生成的少量中間體7容易除掉，粗品收率85％。本發明技術方案不僅收率提高，簡化操作，而且避免了乙酸酐、氯化亞砜、氯甲酸乙酯等強刺激性試劑的使用，生產條件和環境更加友好，溶劑二甲苯可以回收，減少了三廢的排放。

具體實施方式：

現通過以下實施例進一步說明本發明，但并非限制本發明的范圍。

實施例1：化合物3的制備

在裝有機械攪拌、球形冷凝回流管的250mL三口瓶中依次加入15g?2，3-吡嗪二羧酸酐、13g?2-氨基-5-氯吡啶、0.12g?4-二甲氨基吡啶、120mL二甲苯，30℃時加入20.2g三乙胺。升溫至80℃，反應8h；繼續升溫至回流，反應1h。停止加熱，機械攪拌下自然降至室溫，繼續攪拌2h；改用冰浴降溫，控制內溫在0-5℃，攪拌2h。抽濾，濾餅用50mL?1N稀鹽酸洗滌一次，50mL水再次洗滌，60℃烘箱中干燥8h，得類白色固體22.1g，收率85％，純度98％，熔點：232-235℃。

實施例2：化合物4的制備

在裝有機械攪拌、溫度計的1000mL三口瓶中加入50g化合物3，300mL二氧六環，攪拌使固體溶解。冰水浴降溫，控制內溫在10-15℃，分批加入3.7g硼氫化鉀，加畢，繼續反應0.5h，加入50mL自來水后繼續攪拌約6h。將反應液倒入500g冰水中，攪拌2h后抽濾，得到淡黃色固體44g，收率87.4％，HPLC純度98％。

實施例3：佐匹克隆的制備

在裝有機械攪拌、球形回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入20g化合物4，18.6g化合物5，300mL二氯甲烷，無水三乙胺35mL，2.0g?4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌2h后，回流反應1h，TLC顯示底物反應完畢。自然冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾液用1N鹽酸洗滌(50mL?x?2)，減壓蒸干溶劑，得類白色固體烘干稱重26.7g。回流狀態下固體溶于250mL乙酸乙酯，同時用2g活性炭脫色，1h后趁熱過濾，濾液冷卻析晶4h，抽濾，得23.6g白色固體，收率80％，熔點175-177℃。