[發明專利]PEG化的重組人生長激素化合物

有效

• 申請號: 201210325582.1
• 申請日: 2009-04-29
• 公開（公告）號: CN102989001A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: H·拉烏;S·金德曼;T·萊斯曼;G·諾斯科夫拉斯姆森;U·赫澤爾;T·韋格;K·斯普羅格
• 申請（專利權）人: 阿森迪斯藥物股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K38/27;C08G65/48;A61P5/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.藥物組合物，該藥物組合物包含適合的藥物賦形劑并且還包含人體內臨床有效量的重組人生長激素(rhGH)PEG化的前藥綴合物，其中PEG通過自身可水解(自動裂解)的暫時連接體與rhGH連接；所述的前藥綴合物的特征在于：

(1)：綴合物的GH活性小于不含PEG的天然生長激素的5％；

(2)：連接體自動水解速率是體內半衰期為10小時至600小時的速率；并且

(3)：PEG的分子量為40kDa或更大。

2.權利要求1的藥物組合物，其中自動水解速率是體內半衰期比相應的hGH?PEG化的前藥綴合物的體外半衰期短至多5倍的速率。

3.權利要求2的藥物組合物，其中體內半衰期比相應的hGH?PEG化的前藥綴合物的體外半衰期短至多3倍。

4.權利要求2或3的藥物組合物，其中體內半衰期比相應的hGH?PEG化的前藥綴合物的體外半衰期短至多2倍或幾乎相同。

5.權利要求1或2的藥物組合物，其中組合物是用于皮下施用、肌內施用或靜脈內注射的組合物。

6.權利要求1或2的藥物組合物，其中PEG化的前藥中每個生長激素分子的總PEG載量總計至少25kDa。

7.權利要求1或2的藥物組合物，其中前藥綴合物具有化學結構(A)：

其中

HN-rhGH表示與暫時連接體連接的rhGH殘基；

R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；

PEG表示與暫時連接體連接的PEG化的殘基；

n＝1或2；并且

X選自C1至C8烷基或者C1至C12雜烷基。

8.權利要求7的藥物組合物，其中權利要求7的結構(A)中的式(I)的部分結構，其是

選自：

9.權利要求7的藥物組合物，其中權利要求7的結構(A)中的式(II)的部分結構，其是

選自：

10.權利要求7的藥物組合物，其中權利要求7的式(A)中的PEG-X是式III的PEG-W：

其中PEG-W選自：

11.權利要求1或2的藥物組合物，其中前藥綴合物結構是：

12.權利要求1或2的藥物組合物，其中連接體體內自動裂解速率是體內半衰期為20至300小時的速率。

13.權利要求1或2的藥物組合物，其中連接體體內自動裂解速率是體內半衰期為20至150小時的速率。

14.權利要求1或2的藥物組合物，其中連接體體內自動裂解速率是體內半衰期為30至100小時的速率。

15.權利要求1或2的藥物組合物，其中連接體體內自動裂解速率是體內半衰期為30至75小時的速率。

16.臨床有效量的權利要求1或2的藥物組合物，其用于治療人GH相關疾病的方法。