[發明專利]一種(R,R)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱合成方法

無效

• 申請號: 201210325376.0
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN103664677A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 黎星術;黃玲;盧傳君;羅宗化;劉寶;梁烽焱;張浩
• 申請（專利權）人: 中山大學;廣東一力集團制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/43
• 分類號: C07C233/43;C07C231/18;C07C59/255;C07C51/41
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技術領域

(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽的不對稱氫轉移合成方法，涉及合成光學純β2-腎上腺受體激動劑福莫特羅的新方法，屬于手性β2-腎上腺受體激動劑合成技術領域。?

背景技術

本發明涉及具有顯著療效的長效抗哮喘藥物-(R，R)福莫特羅的合成。結構如下：?

福莫特羅(Formoterol)，化學名稱為3-甲酰胺基-4-羥基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇，是一種長效β2-腎上腺素能受體激動劑，其藥理活性高、起效迅速，作用時間長，并有明顯的抗炎作用，用于治療慢性支氣管哮喘，與糖皮質激素合用，用于重度哮喘的治療。福莫特羅分子有兩個手性中心，存在(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)四種異構體形式。藥理研究表明，4種構型藥效順序為(R，R)＞＞(S，R)＝(R，S)＞(S，S)，其中(R，R)-福莫特羅(結構式1)藥理活性是(S，S)構型的1000倍，并顯示出較少的毒性。(Dean?A.Handleyet?al.Pulm?Pharmacol?Ther.2002，15，135-145)?

目前文獻報道的福莫特羅的合成方法主要有以下幾種：?

1.手性醇中間體的合成方法：(1)非對映異構體拆分的方法，代表性的文獻有：AngelGuerrero?et?al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用醋酸乙烯酯進行動力學拆分)；(2)利用手性氨基醇與硼烷生成手性噁唑硼烷為催化劑，不對稱還原α-溴代酮得到手性醇中間體，代表文獻有：Robert?Hett?et?al.Org.Process?Res.Dev.1998，2，96-99.這兩種合成方法中，非對映異構體拆分過程操作復雜，同時產生了50％的無效對映異構體，原料利用率低，增加了生產的成本。第二種合成方法所用的手性噁唑硼烷催化劑價格昂貴，合成復雜，用量也較大(10％mol)，硼烷毒性大、易揮發、反應條件苛刻，難以實現工業化。?

2.手性胺中間體的合成方法：(1)非對映異構體拆分的方法，代表性的文獻有：AngelGuerrero?et?al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用假絲酵母菌脂肪酶B催化乙酸乙酯進行動力學拆分)；(2)手性助劑合成方法：代表文獻為：Trofast?J?et?al，Chirality?1991，3，443-450.(用(R)或(S)-α-甲基苯乙胺為手性助劑，二氧化鉑為催化劑)。方法(1)中提到的用L-扁桃酸拆分法，產率非常低(13％)，造成了大量原料的浪費。用酶催化的拆分操作較為復雜，后處理困難，操作不易控制，而且酶催化成本較高，不適用于大規模生產。本發明在第二種方法基礎上做了進一步改進，用Pt/C為催化劑，常壓下氫化以非常高的產率制備得到手性胺?中間體。?

3.歐洲專利(WO_1995/018094)介紹了先合成福莫特羅外消旋體，然后用手性柱進行拆分得到單一構型的福莫特羅。這種方法最后生成了一半無效的對映異構體(S，S構型)，造成大量原料的浪費，不符合原子經濟性。?

發明內容

本發明公開一種合成(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽的新方法，用本法制備得到的(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽光學純度符合藥品標準。本法具有工藝路線簡單、成本低廉、綠色環保等優點，適合工業化生產。?

為了達到上述目的，本發明以(S，S)-CsDPEN與過渡金屬的絡合物為催化劑，以α-溴代酮為原料進行不對稱氫轉移反應得到手性醇中間體，然后經過硝基還原，甲酰化，環化等反應步驟，得到關鍵中間體FM?1。接著以Pt/C為催化劑，α-甲基苯乙胺為手性助劑合成中間體FM?2-3，經酒石酸成鹽，游離，脫α-甲基苯乙基以及與苯甲醛反應后制備手性胺中間體FM?2。兩個關鍵中間體反應偶聯后，去除保護基得到(R，R)福莫特羅FM4。FM4與酒石酸成鹽制備得到目標產物(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽FM?5。合成路線如下：?