[發明專利]一種姜黃素的新用途

有效

• 申請號: 201210325241.4
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102885800A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 欒立標;吳炎
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P1/12
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種姜黃素的新用途，具體是，在預防或/和治療抗腫瘤藥物伊立替康導致的延遲性腹瀉中的用途。

背景技術

伊立替康(簡稱CPT-11)是臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，選擇性抑制拓撲異構酶I而發揮細胞毒作用，用于化療后轉移性結腸直腸癌復發和惡化的一線治療。本品也可單獨或者與其他藥物聯合治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性腦瘤、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌等。但是伊立替康導致的腹瀉(特別是延遲性腹瀉)嚴重影響其臨床應用。

伊立替康導致的腹瀉分為急性腹瀉和延遲性腹瀉。急性腹瀉主要發生在給藥24小時之內，持續時間短，腹瀉程度輕，對伊立替康臨床用藥影響不大，且皮下注射阿托品能進行預防和治療[Yumuk?P?F，etal.The?absence?of?early?diarrhea?with?atropine?premedicationduring?irinotecan?therapy?in?metastatic?colorectal?patients.Int?J?Colorectal?Dis，2004]。延遲性腹瀉通常發生在給藥24h之后發生，腹瀉時間持續長(5～7天)，發病率高(在歐美臨床試驗中，延遲性腹瀉發生率是60％～87％)，腹瀉程度重(約40％的患者出現3～4度腹瀉)，嚴重者常因脫水和電解質紊亂而死亡，導致藥物化療中止[Alimonti?A.，et?al.，New?approaches?to?prevent?intestinal?toxicity?of?irinotecan-based?regimens.Cancer?treatment?reviews，2004]，且延遲性腹瀉的機制不完全清楚，與伊立替康劑量無關。總之延遲性腹瀉是不可預知的重度腹瀉，是嚴重限制伊立替康臨床應用的主要限制因素，也是急需解決的問題。

目前，預防或治療伊立替康所致延遲性腹瀉的藥物有：①洛哌丁胺(易蒙停)是人工合成的阿片類衍生物，在歐洲和美國，它是治療CPT-11所致遲發型腹瀉的標準療法，其主要作用機制是有效抑制TNF-α誘導的腸分泌作用，但不影響SN-38、SN-38葡萄糖醛酸結合物(SBN-38G)的膽汁分泌。但有效率僅30％，且有麻痹性腸梗阻的不良反應。②口服抗生素(如鏈霉素和新霉素)可以有效地改善CPT-11所致的胃腸道毒性反應，機制是抗生素殺死腸道內細菌而減少β-葡萄糖苷酸酶的生成，降低腸道中SN-38G生物轉化成SN-38，產生預防或治療遲發型腹瀉的作用。但是，長期使用抗生素有可能導致細菌耐藥或者腸道菌群失調，從而導致藥物口服吸收下降并且易引發二次腹瀉。③環孢霉素A(簡稱CsA)是一種常見的免疫抑制劑，可以通過競爭性抑制多藥耐藥蛋白(MRP)和P糖蛋白(P-gp)降低CPT-11和SN-38的膽汁排泄，同時CsA可減少伊立替康和SN-38自腸細胞中外排至腸道。但是CsA的器官毒性限制了它在這方面的應用。④通過口服堿性制劑(比如碳酸氫鈉、氧化鎂、堿水等)堿化腸液，使SN-38內酯型(活性型)向羧酸型(非活性型)方向移動，減少內酯型SN38腸濃度和降低腸道SN-38的吸收(內酯型SN-38腸吸收速率是羧酸型的10倍)，發揮延遲性腹瀉治療作用，但是長期服用有可能導致體內酸堿平衡被打破，帶來不良后果。⑤近年來，大量研究發現沙利度胺能緩解伊立替康所致的腹瀉毒性，一方面沙利度胺能顯著減少CPT-11體內轉化成SN-38，增加癌癥患者體內CPT-11和SN-38G的AUC，并能顯著減少CPT-11、SN-38和SN38G膽汁分泌；另一方面沙利度胺能抑制炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素1和干擾素-□，并能抑制腸上皮細胞的凋亡，減少腸道內體液的分泌等等。同時沙利度胺通過抗新血管生成和免疫調節產生抗癌作用，本研究中以沙利度胺作為有效的陽性對照，不過沙利度胺具有一定毒副作用(如致畸等)。由于伊立替康導致的延遲性腹瀉是多種復雜發病機制導致的，上述藥物的療效均有限，具有一定副作用等局限性，目前對伊立替康延遲性腹瀉的預防和治療沒有很好的解決方案，極大地限制了伊立替康的臨床應用，因此，研究高效低毒藥物治療或預防就顯得至關重要。

廣義的姜黃素通常稱為姜黃色素，包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素等，而姜黃素是其中最重要的活性成分。以下未作特殊聲明時，指的是廣義上的姜黃素。姜黃素的藥理作用包括抗炎、抗氧化、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗腫瘤和護肝作用等[鮑華英，陳榮華，國外醫學兒科學分冊，2003]，且毒性小，使用安全，具體特點有：

1.抗炎作用