[發明專利]茜素二氧雜環己烷衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210324944.5
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN102796072A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 王恒山;戴偉龍;潘英明;姚貴陽;程克光;陳振鋒;田小艷
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D319/14
• 分類號: C07D319/14;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

1.茜素二氧雜環己烷衍生物，其特征在于：所述的茜素二氧雜環己烷衍生物為：

(+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮、

(S，+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮、

(R，-)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮、

(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮、和(R,-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮；

它們的結構式分別如下述(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示：

2.權利要求1所述茜素二氧雜環己烷衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)按物質的量之比為1：2.5～3.5：1.2～1.5的比例稱取茜素、碳酸鉀和環氧氯丙烷，將茜素和碳酸鉀溶于溶劑N,N-二甲基甲酰胺中，攪拌條件下滴加環氧氯丙烷，于100～130℃條件下攪拌反應8～12h，旋除溶劑，所得殘余物A用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有機層，旋干，得到殘余物B；

2)殘余物B上硅膠柱層析，用由體積比為1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到(+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮；

3)將(+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮溶于溶劑乙酸中，加入乙酸酐進行?；磻磻耆笮軇玫?+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮；其中，乙酸酐的加入量為(+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮的物質的量的2～3倍；

4)向(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮中加入pH=8.0～9.0的緩沖溶液和脂肪酶，于30～45℃條件下酶解20～24h，酶解液用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有機層，旋干，得到殘余物C；其中，脂肪酶的加入量按1mmol的(+)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮加入8～12mg脂肪酶計算；

5)殘余物C上硅膠柱層析，用由體積比為1：4.5～5.5的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，薄層層析跟蹤檢測，分別收集洗脫液A和洗脫液B，洗脫液A和洗脫液B分別蒸干溶劑，得到(S,+)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮和(R，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮；

6)將(R，-)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮用氫氧化鉀水溶液水解，水解液旋干，得到(R,-)-(2-羥甲基)-2,3-二氫蒽[1,2-b][1,4]二氧雜-7,12-二酮。

3.根據權利要求2所述的茜素二氧雜環己烷衍生物的制備方法，其特征在于：步驟1)和4)中，用于萃取的混合液中，乙酸乙酯和水的體積比為1～3：1。

4.根據權利要求2所述的茜素二氧雜環己烷衍生物的制備方法，其特征在于：步驟4)中，pH=8.0～9.0的緩沖溶液為選自pH=8.0～9.0的磷酸-磷酸二氫鉀緩沖溶液、pH=8.0～9.0的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液、pH=8.0～9.0的碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液、pH=8.0～9.0的硼酸-硼砂緩沖溶液和pH=8.0～9.0的硼砂－氯化鈣緩沖溶液中的一種或任意兩種以上的組合。

5.根據權利要求2所述的茜素二氧雜環己烷衍生物的制備方法，其特征在于：步驟4)中，所述脂肪酶的活力為50000～500000U/g。