[發明專利]抗菌肽及其在制備抗耐藥菌藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210324668.2
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN102807610A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 吳國球
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P31/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

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技術領域

本發明涉及一種抗菌肽及其衍生物，具體地說涉及一組抗菌肽及其在制備抗耐藥菌藥物中的應用。

背景技術

抗生素的發現在人類醫學史上具有重要的意義，它的使用挽救了無數的生命，使人的預期壽命增加了十年以上。但是隨著人們對抗生素的廣泛使用，細菌也逐漸適應并對其產生了耐藥性。雖然目前臨床上使用的抗生素有上百種之多，但都屬于化學小分子，新研制的抗生素也一般是其結構修飾物，很難解決細菌對抗生素耐藥的問題。隨著耐藥菌問題的出現，新型的抗耐藥菌的抗生素的研發已成為國際上廣泛關注的問題。

自然界中的許多生物，如昆蟲、兩棲類動物、植物和哺乳類動物都會產生保護機體的具有抗菌活性的小分子肽。這些抗菌肽能與生物體的細胞膜發生作用，從而達到殺死細菌、真菌和病毒的作用。昆蟲抗菌肽都帶有不同數量的正電荷，其作用機制在于，它所帶的正電荷能與細菌細胞膜的磷脂雙分子層的負電荷結合，從而影響膜上的離子通道，增加通透性，使細菌死亡，同時抗菌肽還可以和膜上的脂多糖結合，減輕由細菌感染引起的臨床癥狀。

目前國際上已經報道的抗菌肽有數百種，其抗菌范圍很廣，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和病毒都有抑制作用，由于抗菌肽是利用生物體自身免疫機制而達到抗菌作用，與抗生素的作用有很大不同，故其對目前臨床上的耐藥菌仍具有殺菌作用，被國際上認為是一類具有廣闊應用前景的新型抗菌藥。但是直接利用天然抗菌肽作為抗菌藥物的嘗試很少。主要原因有：很多天然抗菌肽的抗菌活性不高，而且收率低；很多抗菌肽有很強的溶血副作用。如從蜜蜂毒液中提取的蜂毒肽，它具有很強的抗菌活性，但同時也具有溶血副作用，而使蜂毒肽作為抗菌藥物的應用受到很大的限制。

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發明內容

解決的技術問題：本發明通過固相合成的方法，合成了一組具有較高抗耐藥菌活性、較低溶血副作用的抗菌肽及其衍生物。同時，將這些抗菌肽應用于制備治療耐藥性革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的藥物中。

技術方案：本發明的內容涉及一組具有如下結構的抗菌肽衍生物：

抗菌肽，該肽由21個氨基酸組成，所述氨基酸序列如SEQ?ID?NO.1所示。

上述氨基酸序列中的第12位為Asn、第15位為Ser和第16位為Gly，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.2所示。

上述氨基酸序列中的第12位為Asn、第15位為Thr和第16位為Ala，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.3所示。

上述氨基酸序列中的第12位為Gln、第15位為Ser和第16位為Gly，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.4所示。

上述氨基酸序列中的第12位為Gln、第15位為Thr和第16位為Ala，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.5所示。

上述氨基酸序列中的第12位為Asn、第15位為Ser和第16位為Ala，其氨基酸序列如SEQ?ID?NO.6所示。

上述抗菌肽在制備抗耐藥菌藥物中的應用。

上述抗菌肽在抑制耐藥菌的應用。

有益效果：

1.提供了一組抗菌肽衍生物，由21個氨基酸組成，降解后成為氨基酸被人體吸收利用，無抗生素殘留。

2.用固相合成法制備具有較高抗耐藥菌活性的抗菌肽衍生物，制備方法簡單，合成工藝和產品質量容易控制，適合于大規模工業化生產；同時，對環境友好，無任何有害物質產生。

3.本發明涉及的抗菌肽衍生物不僅能殺滅非耐藥細菌，對耐藥性細菌也具有強烈的抑殺作用，一次用藥能同步殺滅耐藥和非耐藥菌，有效解決臨床傳統抗生素的選擇問題。

4.具有強烈的內毒素中和作用。敗血癥病人經抗生素治療后，大量內毒素釋放，引起嚴重的臨床癥狀（如高熱、低血壓等），是病人高死亡率的原因之一，本產品能有效中和細菌內毒素，有效提高病人的生存率。

5.溶血實驗和急性局部刺激實驗表明，?6種抗菌肽衍生物的濃度在2.5?mg/mL時均未發生溶血反應，產品安全性較高；具有較低的急性毒性刺激反應。

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具體實施方式

以下具體實施方式不以任何形式限制本發明的技術方案，凡是采用等同替換或等效變換的方式所獲得的技術方案均落在本發明的保護范圍。

實施例1

抗菌肽衍生物的固相合成