[發明專利]奧美沙坦酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210324581.5
• 申請日: 2012-09-04
• 公開（公告）號: CN103664913A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;謝益明
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾化學制藥有限公司;上海迪賽諾藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種奧美沙坦酯的制備方法。

背景技術

奧美沙坦酯（Olmesartan?Medoxomil），化學名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，結構式為：

奧美沙坦酯是奧美沙坦的前藥，屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統而發揮降壓效應，已被世界衛生組織和國際高血壓聯盟列為六大類抗高血壓的藥物之一。

US5616599A最早公開了兩種合成奧美沙坦酯的方法，分別為：

路線1：

路線2：

其中，路線1最后一步在75％的醋酸水溶液條件下脫三苯甲基保護基時，可檢測到少量的酯基水解產物——奧美沙坦，US752825882中披露此路線得到的最終產物奧美沙坦酯中奧美沙坦的含量約2.2％(HPLC純度)，對最后產物的純化造成了影響。關于這步反應，現有方法基本都是在酸水條件下進行的，均容易造成酯鍵斷裂，產生水解產物奧美沙坦。此外，虞心紅等人報道了皂化和酯化兩步反應總收率為81％(虞心紅，湯建，溫新民，毛慶華，沈永嘉.抗高血壓新藥奧美沙坦的合成.華東理工大學學報(自然科學版)，2005，31(2)，189-192.)。

路線2的第一步反應中，酯基在堿性條件下容易水解，容易得到三苯甲基奧美沙坦副產物。

此外，兩條路線在脫除三苯甲基保護基時，使用的乙酸至少是反應物的10倍以上當量，后處理是需要用堿中和，造成大量廢液，增加后處理成本和環保壓力。

因此，本領域尚需提供一種新型的奧美沙坦酯的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述缺陷，提供一種新型的奧美沙坦酯的制備方法。

本發明的第一方面，提供一種奧美沙坦酯的制備方法，包括將式V化合物在含有對甲苯磺酸的有機溶劑中，進行脫保護反應得到奧美沙坦酯的步驟。

在另一優選例中，所述的有機溶劑包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或兩種以上的混合溶劑。

在另一優選例中，所述有機溶劑為丙酮、甲醇或兩者的混合溶劑。

在另一優選例中，式V化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1：0.01～20；較佳地，為1：0.01~10，更佳地，為1：0.01~1，甚至為1：0.05~0.5。

在另一優選例中，式V化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1：0.02~0.8，較佳地為1：0.05~0.15，更佳地，為1:0.1。

在另一優選例中，所述脫保護反應的反應溫度為0℃～100℃，較佳地，所述脫保護反應的反應溫度為5℃～80℃，更佳地，所述脫保護反應的反應溫度為10℃～60℃。

在另一優選例中，式V化合物的制備方法包括步驟：

(a)式II化合物在有機溶劑中，在堿金屬的氫氧化物、堿金屬的醇化物、或堿金屬的氫氧化物和堿金屬的醇化物的混合物存在下，水解得到式III化合物；

(b)不經分離，將式IV化合物加入到步驟(a)得到的反應混合物中，反應得到式V化合物；

式中，R為C_1-5的烷基；X為鹵素。

在另一優選例中，X為氟、氯、溴或碘。

在另一優選例中，所述的R是乙基或甲基。較佳地，所述的R是乙基。

在另一優選例中，所述的X是氯或溴。較佳地，所述的X是氯。

在另一優選例中，所述步驟(a)中的有機溶劑包括丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-甲基甲酰胺、乙醚、乙腈或兩種以上的混合溶劑。較佳地，所述有機溶劑為丙酮、甲醇或兩者的混合溶劑。

在另一優選例中，式II化合物、式IV化合物、與堿金屬的氫氧化物、或與堿金屬的醇化物、或與堿金屬的氫氧化物和堿金屬的醇化物的混合物的摩爾比為1：1～6：1～5；較佳地，摩爾比為1：2~5：1.5~4。

在另一優選例中，所述式II化合物、式IV化合物、與堿金屬的氫氧化物的摩爾比為1：1～6：1～5；較佳地，摩爾比為1：2~5：1.5~4。