[發明專利]一種馬來酸桂哌齊特改進的合成方法

無效

• 申請號: 201210324341.5
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN103664830A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 劉文濤;鄭德強;毋立華;王長斌;孫利民;張玲;索棟;李帥;任文杰;郭新艷;凌沛學
• 申請（專利權）人: 凌沛學
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽(馬來酸桂哌齊特)的合成方法，屬于醫藥化工領域。?

背景技術

馬來酸桂哌齊特，其英文名為Cinepazide?Maleate，化學名為(E)-1{4-(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，結構式如下所示：?

馬來酸桂哌齊特是一種鈣通道阻滯劑，能阻止Ca²⁺跨膜進入血管平滑肌細胞而引起平滑肌松弛，使血管擴張，緩解血管痙攣，使血管阻力下降，腦及心臟血流量增加；增強腺苷和環磷腺苷的作用；提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細血管的能力，從而改善微循環；降低血液粘度，保護缺血的器官。臨床上主要用于治療心腦血管疾病。?

US3634411公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。其合成路線如下圖所示。該方法以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(中間體4)和1-哌嗪乙酰基吡咯啶(中間體3)為起始原料，以NalICO₃為縛酸劑，無水苯為溶劑進行縮合反應，制得桂哌齊特游離堿。苯屬于一類溶劑，強毒性物質，屬限制使用溶劑，不利于工業化生產。?

專利CN200610103455和CN200410009826分別報道了上述合成路線中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法。合成路線如下所示：?

該方法在制備氯乙酰基吡咯啶時采用將氯乙酰氯的氯仿溶液滴加到四氫吡咯中，由于四氫吡咯在初始滴加時大大過量，過量的四氫吡咯將和氯乙酰氯的烷基氯發生副反應，不利于反應的進行。另外該方法在產品純化過程中使用了減壓蒸餾或者水蒸氣蒸餾，對生產條件、設備的要求較高，過量的哌嗪在蒸餾時容易堵塞管道，易引發安全事故，不利于工業生產。?

發明內容

針對現有制備方法的不足，本發明提供一種可工業化應用的馬來酸桂哌齊特的合成方法。?

發明概述?

本發明采用四氫吡咯、氯乙酰氯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酸為起始原料制備桂哌齊特游離堿，然后跟馬來酸制成馬來酸鹽。該方法原料易得，操作容易，所需反應設備簡單，收率高，成本低，適合工業化規模生產。?

發明詳述?

本發明的技術方案如下：?

一種改進的馬來酸桂哌齊特的制備方法，包括如下步驟：1：氯乙酰基吡咯啶的制備；步驟2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備；步驟3：3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制備；步驟4：桂哌齊特游離堿的制備；步驟5：馬來酸桂哌齊特的制備。在步驟1和步驟4的制備過程中，采用了滴加堿性原料的加料方式；在步驟2中，以三乙胺作縛酸劑，采用了分層萃取除去哌嗪的后處理方法，亦或者以碳酸鉀作縛酸劑，采用丙酮析晶方法除去哌嗪的方法。?

所述的步驟2的制備方法中，不同的縛酸劑采用不同的方法將過量的哌嗪除去。?

作為優化方案，以有機堿如有機胺類或吡啶類作縛酸劑進行反應時，采用分層萃取除去哌嗪的后處理方法；以無機堿如氫氧化物或者碳酸鹽作縛酸劑進行反應時，采用過濾蒸干后用丙酮析晶方法除去哌嗪的后處理方法。?

作為更進一步優化，有機堿采用三乙胺作縛酸劑時，采用加水和二氯甲烷進行分層萃取的方法。無機堿采用碳酸鉀作縛酸劑時，采用過濾，減壓蒸除無水乙醇，所得殘余物中加丙酮析出哌嗪的方法除去哌嗪。?

更具體的講，所述馬來酸桂哌齊特改進的制備方法，步驟如下：?

步驟一：氯乙酰基吡咯啶的制備?

將氯乙酰氯和二氯甲烷投入到反應釜中，攪拌降溫，將四氫吡咯和，三乙胺的二氯甲烷溶液滴加到上述溶液中，滴畢，低溫反應30min，升至室溫反應2h，水洗，洗滌提取，干燥，濃縮，固化，得目標化合物中間體2。?

步驟二：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制備?

方法一：將無水哌嗪、三乙胺和無水乙醇投入到反應釜中，攪拌溶解，緩慢滴加氯乙酰基吡咯啶的乙醇溶液，滴畢升溫至回流，繼續攪拌反應2h，減壓濃縮，冷至室溫，投入二氯甲烷和水的混合溶液，攪拌15min，靜置分層，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，濃縮，殘留物固化得目標化合物中間體3。?