[發明專利]3-吲哚甲醛類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201210322851.9
• 申請日: 2012-09-04
• 公開（公告）號: CN102786460A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 劉現軍;張中劍
• 申請（專利權）人: 蘇州楚凱藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

本發明涉及一類3-吲哚甲醛類雜環化合物的合成方法，特別涉及一種3-吲哚甲醛類化合物的合成方法。?

背景技術

現有技術中，已公開的部分3-吲哚甲醛類雜環化合物是合成很多藥物的重要中間體，如治療神經科疾病的舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦；降血脂藥氟伐他汀；治療類癌綜合征的昂丹司瓊等。3-吲哚甲醛是目前市場上最暢銷的苯并五元雜環化合物之一。?

3-吲哚甲醛已見文獻報道的合成方法有多種，最主要的是以吲哚為原料來合成。首先要用一些取代的苯胺為原料，經高溫高壓氫化合成吲哚，然后再以吲哚為原料合成3-吲哚甲醛，如文獻（Synthetic?Communications，2011，41(14)，2044-2052）報道以1-甲基-2硝基苯為原料，經氫化還原，再高壓反應得到吲哚，通過吲哚再進一步反應得到3-吲哚甲醛，該方法所生成的產物產率低。合成方法如下：?

文獻（Synlett，2008?(13)，2023-2027）報道了以3-吲哚甲醇為原料經PCC?氧化得到3-吲哚甲醛，該方法后處理較困難，不宜工業化生產。合成路線如下：

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是提供一種3-吲哚甲醛類化合物的合成方法。

一種3-吲哚甲醛類化合物的合成方法，按照下述反應式進行：?

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?????通式（I）??????????????????????????通式（II）

其中R₁和?R₂分別獨自的為H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或甲氧基，優選的通式中R₁和?R₂?可為鄰位、對位或間位；

所述合成方法，具體包括以下步驟：

（1）以無水二甲基甲酰胺作為溶劑，緩慢加入三氯氧磷，0-5℃攪拌30-40分鐘，制備Vilsmeier?試劑；

（2）以無水二甲基甲酰胺作為溶劑，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺類化合物，在0-5℃條件下滴加步驟（1）制備的Vilsmeier?試劑，滴加完畢后室溫25°C攪拌1-2小時，加熱回流反應5-8小時；

（3）反應完成之后，冷卻，加入飽和碳酸鈉溶液，調節至pH=8-9，析出的固體，過濾，干燥，重結晶得到通式（II）的所示的3-吲哚甲醛類化合物。

其中，?

所述通式（I）所示的2-甲基苯胺類化合物為鄰甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。

所述步驟（2）得加熱回流反應溫度為80-90℃。?

所述步驟（1）中無水二甲基甲酰胺與三氯氧磷的體積比為5：1；?

所述步驟（2）中2-甲基苯胺類化合物和Vilsmeier?試劑的摩爾比為1:10-1:50，優選1:10-1:40。

本發明的合成方法采用“一鍋煮反應（one-pot）”的方式，利用Vilsmeier?試劑的成環反應而得到產物。?

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：?

（1）本發明公開提供的3-吲哚甲醛類化合物，其可作為重要的化工

中間體，在醫藥、農藥等行業中有十分廣泛的應用。

（2）本發明的3-吲哚甲醛類化合物的合成方法采用“一鍋煮反應”的方式，減少中間體分離純化的工藝，操作方法簡單，生產成本低廉，避免高溫、高壓氫化反應。?

（3）本發明提供的3-吲哚甲醛類化合物是基于2-甲基苯胺和Vilsmeier?試劑反應，以DMF為溶劑，加熱反應得到，反應條件溫和，產物分離簡單；?

并且產物在成環反應時，沒有副產物生成，不僅適用于實驗室小規模制備，也適應于工業化大規模生產。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。結合具體的實施例，將3-吲哚甲醛衍生物的合成分成兩部分來說明：（1）Vilsmeier?試劑的合成；（2）3-吲哚甲醛類化合物的合成。?

（1）Vilsmeier?試劑的合成。?