[發明專利]一種CRTH2 拮抗劑的胺鹽

無效

• 申請號: 201210320966.4
• 申請日: 2008-06-18
• 公開（公告）號: CN102898380A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 泰·緯·利
• 申請（專利權）人: 艾克提麥斯醫藥品有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P11/06;A61P11/02;A61P17/00;A61P37/08;A61P27/02;A61P11/00;A61P1/04;A61P1/00;A61P37/00;A61P17/06;A61P17/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

本申請是申請日為2008年06月18日、申請號為200880101962.9、名稱為“一種CRTH2拮抗劑的胺鹽”的發明申請的分案。?

技術領域

本發明提供了{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽、制備方法、及其藥物組合物。還提供了所述化合物用于治療、預防、或改善CRTH2介導的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。?

背景技術

CRTH2是一種在Th2細胞、嗜酸性粒細胞、和嗜堿性粒細胞中表達的G蛋白偶聯的趨化因子受體（Nagata?et?al.,J.Immunol.1999,162,1278-1286；Hirai?et?al.,J.Exp.Med.,2001,193,255-261）。肥大細胞產生的主要炎癥介質前列腺素D₂（PGD₂）是CRTH2的天然配體。近來，已顯示通過PGD₂激活CRTH2可誘導Th2細胞和嗜酸性粒細胞的遷移和活化，提示CRTH2可能在過敏性疾病中起到促炎癥作用（Hirai?et?al.,J.Exp.Med.2001,193,255-261；Gervais?et?al.,J.Allergy?Clin.Immunol.2001,108,982-988）。還已經顯示，在特應性皮炎患者中，表達CRTH2的循環T細胞有所增加，這種增加與所述疾病的嚴重性相關（Cosmi?et?al.,Eur.J.Immunol.,2000,30,2972-2979；Iwazaki?et?al.,J.Investigative?Dermatology,2002,119,609-616）。已經進一步在小鼠哮喘模型中顯示PGD₂在引發和保持過敏性炎癥中的作用，所述模型顯示通過PGD₂合成酶在體內產生過量PGD₂可加重氣管炎癥（Fujitani?et?al.,J.Immunol.2002,168,443-449）。因此，CRTH2拮抗劑可以用于治療CRTH2介導的病癥或疾病，例?如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、支氣管狹窄、特應性皮炎、或全身炎癥病癥。?

發明內容

本發明提供了{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽，所述酸具有結構式I：?

或其藥學上可接受的水合物和溶劑化物。所述結構式I的化合物已被確定為一種CRTH2拮抗劑（WO?2004/0022218）。?

在一個實施方案中，所述包含具有結構式I的酸和藥學上可接受的胺的胺鹽為結晶。?

在另一個實施方案中，所述胺鹽包含具有結構式I的酸和藥學上可接受的胺，但不包括乙醇胺、三乙胺、和三(羥甲基)氨基甲烷。?

在另一個實施方案中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽為二胺鹽，其包含約2摩爾當量的具有結構式I的酸和約1摩爾當量的二胺。?

在另一個實施方案中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的二胺鹽為結晶。?

在另一個實施方案中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽為單胺鹽，其包含約1摩爾當量的具有結構式I的酸和約1摩爾當量的單胺。?

在另一個實施方案中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨?基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的單胺鹽為結晶。?

還提供了{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽或其藥學上可接受的水合物或溶劑化物的制備方法。?

在一個實施方案中，所述方法包含{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中在第一預定溫度下反應。?

在另一個實施方案中，所述方法進一步包含在第二預定溫度下沉淀所述胺鹽。?

在另一個實施方案中，所述方法包含下列步驟：（a）{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸與胺在溶劑中在第一預定溫度下反應產生所述胺鹽；和（b）在第二預定溫度下沉淀所述胺鹽。?