[發明專利]一種多立培南的工業化合成方法

有效

• 申請號: 201210319779.4
• 申請日: 2012-09-03
• 公開（公告）號: CN103664946A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 鄭德強;毋立華;劉文濤;王長斌;孫利民;索棟;李帥;任文杰;郭新艷;張玲;凌沛學
• 申請（專利權）人: 凌沛學
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及有機合成制備化學領域，特別是一種多立培南的工業化制備方法。

(二)背景技術

多立培南(Doripenem，S-4661)是日本鹽野義公司開發的碳青霉烯類廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對絕大多數β-內酰胺酶穩定、PBPSs親和力強、對DHP-1穩定等優點。其化學名為(+)-(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，結構式如下式所示。

現階段，制備多立培南的方法主要是用(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-氨基磺酰氨甲基)-4-巰基吡咯烷和(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基-1-對硝基芐氧羰基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐基酯縮合生成保護的多立培南，然后在鈀碳催化下在四氫呋喃和水的混合溶劑中氫化脫保護得到多立培南(Org.Proc.Res.Dev.，2003，7(6)，846-850)，如下式：

該法所得產品雜質和副產物較多，產品純化困難，且收率較低，從工藝角度和經濟效益角度來看，都不適合大規模工業生產。

WO2006/117763公開了一種多立培南的制備方法，該方法采用pH6-7的緩沖液，由于多立培南在該緩沖液中的溶解度有限，造成最終收率比較低，而且需要加入大量異丙醇結晶，不適合工業化大生產。

EP2275424中公開了一種多立培南的結晶方法，把多立培南溶解在pH10的水中，然后調節到pH5，析出一種多立培南的新結晶，同時發現多立培南可以穩定的存在于pH10的水溶液中。但是該專利僅僅是對多立培南進行結晶，并沒有對合成多立培南過程中的氫化反應，尤其是氫化反應中的溶劑以及溶劑的pH進行研究。

CN98806091中公開了一種在碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷中氫化脫保護，反應后用冰醋酸調節pH5-6制備厄他培南的方法，由于厄他培南穩定性較差，只采用pH7-8的溶液進行氫化反應，同時反應后需加入甲醇結晶。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的中間體(I)氫化脫保護得到多立培南的過程中，使用有機溶劑過多，得到產品純度不高、收率不高，不適合工業生產的缺點。本發明提供的多立培南的合成方法，使用的有機溶劑少，合成過程簡單，產品收率高，純度好，適合工業化生產。

PNZ：對硝基芐基氧基羰基???PNB：對硝基芐基

本發明的技術方案，一種多立培南的合成方法，其特征在于：

中間體(I)化合物分散在一種兩相的復合溶劑中進行氫化脫保護，經分層得到富集多立培南相，調節pH得到多立培南結晶。

方法所用復合溶劑為一種兩相溶劑，一相是水溶液相，另一相為水不溶的有機溶劑相。

水溶液相的pH大于7，特別的pH為810。

水溶液可以是一種緩沖液，特別是選自氨-氯化銨緩沖液、碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液、硼砂-碳酸鈉緩沖液的一種；可以是碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液的一種。

有機相可以是乙酸乙酯、正丁醇的一種。

采用酸調節pH，所述酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸其中的一種。

采用酸調節pH范圍為pH小于7，優選的pH＝5-6。

具體實施方式

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。

多立培南純度檢驗方法：

儀器：高效液相色譜儀(安捷倫1100系列)

流動相：磷酸二氫銨銨緩沖液/乙腈PH6.9(97∶3)

溶劑：去離子水

色譜柱：XBridge?C18柱，2.5μm，4.6×50mm

梯度洗脫：