[發(fā)明專利]一種頭孢地嗪鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210317362.4
• 申請日: 2012-08-31
• 公開（公告）號: CN102816173A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙新祥;王玲;胡方鋒;張振安
• 申請（專利權(quán)）人: 山東魯抗立科藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種以GCLE為起始原料制備頭孢地嗪鈉的方法。

背景技術(shù)

頭孢地嗪鈉，又名頭孢地嗪，英文名稱為Cefodizime?Sodium，其化學(xué)名稱為：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式：C₂₀H₁₈N₆O₇S₄Na₂，分子量：628.64，結(jié)構(gòu)式如化合物Ⅴ所示：?

頭孢地嗪鈉屬于第三代注射用頭孢菌素類抗生素，由德國赫斯特公司開發(fā)，主要用于治療急性細(xì)菌感染性疾病，下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等疾病，同時對提高人體免疫調(diào)節(jié)能力有一定的作用。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中制備頭孢地嗪鈉都是以7-ACA或者是以7-ACA的后續(xù)產(chǎn)物頭孢噻肟酸為原料，反應(yīng)過程中容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，影響產(chǎn)品質(zhì)量，純度不高；采用7-ACA為原料制備頭孢地嗪鈉存在得率低，質(zhì)量欠佳，且反應(yīng)時間長，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研究開發(fā)工藝簡單、高得率，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，已成為當(dāng)務(wù)之急。

頭孢地嗪鈉主要由頭孢地嗪酸制備，在制備過程中重要的就是頭孢地嗪酸的溶解。美國專利US5126445公開了將頭孢地嗪酸混懸于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴加異辛酸鈉溶液析出頭孢地嗪鈉，所得產(chǎn)品顏色較深，需要進(jìn)行精制，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。美國專利US4590267公開了將頭孢地嗪鈉用碳酸氫鈉溶解，滴加醇析出頭孢地嗪鈉，以碳酸氫鈉溶解，溶解時間長，而且所得產(chǎn)品中易包含未溶解的碳酸氫鈉，影響產(chǎn)品質(zhì)量。中國專利CN101239985公開了將頭孢地嗪酸混懸于兩相體系中，加入異辛酸鈉攪拌全溶，分層，水層加入醇析出頭孢地嗪鈉，其兩相體系選自二氯甲烷/水、四氯甲烷/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水，該方法中用到大量的有機(jī)溶劑，而且回收率低，污染環(huán)境，成本較高，操作步驟多而復(fù)雜，而且產(chǎn)品純度較低。中國專利CN101723958B公開了將頭孢地嗪酸混懸于乙醇中，滴加三乙胺溶解，脫色，向澄清溶液中滴加異辛酸鈉的乙醇溶液析晶，抽濾，用無水乙醇和丙酮洗滌，干燥，得到頭孢地嗪鈉，該方法中用到大量的乙醇，生產(chǎn)成本較高，操作步驟多而復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

在本發(fā)明中，為了敘述方便，將GCLE，即7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯，簡稱為化合物Ⅰ；甲巰基噻唑乙酸簡稱為化合物Ⅱ；（6R,7R）-7-胺基]-3-[[（5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)（4.2.0）辛-2-烯-2-甲酸簡稱為化合物Ⅲ；AE活性酯簡稱為化合物Ⅳ；頭孢地嗪鈉簡稱為化合物Ⅴ。

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種以GCLE代替?zhèn)鹘y(tǒng)的7-ACA為起始原料制備頭孢地嗪鈉的方法，用GCLE兩步合成頭孢地嗪鈉，解決了現(xiàn)有技術(shù)中高聚物含量高的問題，該合成反應(yīng)步驟短，副反應(yīng)少，操作簡單，收率高，所得產(chǎn)品純度高。

一種頭孢地嗪鈉的制備方法，采用化合物Ⅰ為起始原料，具體步驟包括：

（1）將化合物Ⅰ和化合物Ⅱ混懸于含有機(jī)溶劑的水溶液中，加熱到50℃，攪拌至澄清，加入催化劑，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%-12%的碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液調(diào)pH?5.0-5.5，反應(yīng)1-2小時，加鹵代酸水解后，再加活性炭脫色，洗滌，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%-28%的氨水調(diào)pH?2.5-3.5，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，真空干燥，得到淺黃色或類白色結(jié)晶性粉末，即化合物Ⅲ；

（2）在混合溶媒中，將化合物Ⅲ和化合物Ⅳ加入后攪拌，然后滴加有機(jī)堿反應(yīng)1-2小時，加活性炭脫色，過濾，洗滌，滴加成鹽劑溶液，慢慢攪拌至渾濁出晶，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，真空干燥，得到白色或類白色化合物Ⅴ，即頭孢地嗪鈉。

合成路線為：

?其中，步驟（1）中所述的催化劑為金屬溴化物或金屬碘化物，優(yōu)選為碘化鈉，碘化鈉參加鹵代反應(yīng)比較容易，用量小且反應(yīng)徹底，效果較好；步驟（1）中所述的鹵代酸是三氟乙酸。